BRAF und EGFR Mutationen gezielt Medikamente cocktail ausweichen gegen neue erfolgreiche Protein Molekül-PLX4032-Vemurafenib mit Darmkrebs, hätte gesagt Niederländische Forscher.

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27. Januar 2012: Quelle: Natur

A Mutation in der BRAF ()V600Egen) Melanompatienten kann am besten kleinGrund von einem PLX4032(Molekül -Vemurafeniberfolgreich sein)- als Medizin. Es ist bekannt, dass bei Darmkrebs einen Teil der Patienten mit die gleiche Mutation (BRAF-gen V600E) eine Rolle bei der Entstehung einer solchen Form von Darmkrebs. Jedoch, diese Patienten haben eine schlechte Prognose und Studien darauf hin, dass die bisher genannten keine bedeutet oder kaum trägt dazu bei, die Kontrolle über diese Form der Darmkrebs. Darmkanker beweisen, haben eine Flucht, welche Zellen stimuliert durch die molekulare Vemurafenib, route sagt René Bernards, Führer der eine Forschung, die im Krankenhaus NKI-Anthonie van Leeuwenhoek erfolgt ist. Die Forscher haben Labortests und Tierversuche mit Darmkanker Zellen in Kombination mit Vemurafenib. Sie analysiert dann Stück für Stück Herstellung aller Proteine, die in Zellentod und Wachstum von Zellen beteiligt sind. Letztlich erwies sich, dass nur das Protein mit EGFR (humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor) sorgte dafür, dass Tumorzellen trotz Knden Vemurafinib überleben. Sie wollen in der NKI eine Studie mit Darmkanker Patienten schnell einrichten, die sowohl die Combinatiebehandleing als die eine BRAF-Mutation als EGFR erhalten. Von der abstrakten Vemurafinib bzw. Natur, ich verstehe, dass dies oder Tarceva Iressain Kombination mit sein kann.

Hier der abstrakten aus der Natur, wenn Sie auch die vollständige Studie Bericht hier gegen Bezahlung in sehen kann

Droge Kombination von BRAF- und EGRF-Inhibitoren steht erfolgreiche Behandlung für bestimmte Formen der Darmkrebs für

Unempfänglichkeit oder Doppelpunkt Krebs BRAF (V600E)-Hemmung durch Rückmeldungen Aktivierung oder EGFR

Href = 3 > "http://www.nature.com/nature/journal/vnfv/ncurrent/full/nature10868.html#a2", 2
  • 1 René Bernards&
    • Name der Zeitschrift:
    Natur
    Jahr veröffentlichte:
    (2012)
    DOI:
    Doi: 10.1038/nature10868
    Hemmung der verursachte BRAF (V600E) durch das kleine-Molekül Medikament PLX4032 (Vemurafenib) ist sehr1wirksam bei der Behandlung von Melanom. Allerdings BRAFBeherbergung der Patients mit Dickdarmkrebs (V600E) gleichen Onkogene Läsion haben schlechte Prognose und zeigen nur eine sehr begrenzte Reaktion auf dieses Medikament2 3 4. Um die Ursache der BRAFPLX4032 beschränkte therapeutische Wirkung oder (V600E) in Mutanten Doppelpunkt Tumoren untersucht haben, führten wir hier einen RNA Interferenz basierenden genetischen Bildschirm in den menschlichen Zellen zu suchenden Kinasen deren Niederschlag mit BRAF (V600E) Hemmung punktet. Wir berichten, dass Blockade von den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) zeigt starke Synergie mit BRAF (V600E) Hemmung. BRAFfinden wir in (V600E) mehrere Mutanten Doppelpunkt Krebs, Hemmung oder EGFR durch Antikörper Droge Cetuximab oder kleine-Molekül Droge Gefitinib oder Erlotinib ist stark synergistische mit BRAF (V600E) in Vitro Hemmung, beide in Vivound. Mechanistisch, finden wir, dass die Hemmung BRAF (V600E) bewirkt, dass eine rasche Rückmeldung Aktivierung oder EGFR, die weitere Verbreitung Hemmung in Anwesenheit des BRAF (V600E) unterstützt. Melanomzellen express niedrige Niveau der EGFR und unterliegen deshalb nicht diese Rückmeldungen Aktivierung. Einklang damit, EGFR ektopische Expression oder wir feststellen, dass in Melanom Zellen ist ausreichend, um Widerstand zu PLX4032 verursachen. BRAFunsere Daten deuten darauf hin, dass (V600E)-Mutant Doppelpunkt Krebs (ca. 8 – 10 % der alle Doppelpunkt
    Krebserkrankungen2 3 5,,), für die es derzeit keine gezielte Behandlung möglicherweise Optionen verfügbar, Kombinationstherapie bestehend aus BRAF- und EGFR-Inhibitoren profitieren.

    Fakten auf einen Blick

    Links
    1. Abbildung 1: EGFR Hemmung verleiht Empfindlichkeit BRAF (V600E)-Hemmung in Doppelpunkt Krebs.

      b eine, CRC, aber nicht Melanom-Zellen Beherbergung der BRAF-Mutation sind beständig gegen Behandlung PLX4032 (V600E). ein, kurzfristige Wachstum-Hemmung Probe oder eine Zelle Zeile Panel bestehend aus CRC (VACO432, SNU-C5, HT29, KM20 und Schafe) und Melanomzellen (T84). Zellen wurden behandelt mit zunehmenden Konzentrationen oder PLX4032 für 72 h und Zelle Entwicklungsfähigkeit wurde ermittelt CellTiter - blau durch die Messung der Extinktion bei 540 nm in einem Mikroplatten Reader. ErrorBars zeigen Daten ± Standardfehler. Mittel abgeleitet wurden (n = 4) vier repliziert. b, langfristige Kolonie Bildung Assay oder CRC (VACO432, KM20 und Schafe) und Melanomzellen (T84). Zellen wurden in das Fehlen oder Vorhandensein von PLX4032 bei den angegebenen Konzentrationen für 10 – 14 Tage angebaut. Für jede Zelllinie waren alle Gerichte zur gleichen Zeit behoben, gebeizt und fotografiert. c, schematische Übersicht des Bildschirms RNAi 'ausfallenden' für Enhancer oder PLX4032 Empfindlichkeit. Menschliche Kinome TRC ShRNA Bibliothek polyklonale Virus um zu infizieren Schafe Zellen, die dann unbehandelte (Kontrolle) blieben produziert wurde für 10 Tage oder für 18 Tage mit 1 µ M PLX4032 behandelt. Nach der Auswahl waren ShRNA-Einsätze von beider Völker erholt sich durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und durch tiefe Sequenzierung (Deepseq) identifiziert. d, Darstellung der relativen Fülle der ShRNA Barcode Sequenzen von cdargestellt das ShRNA Bildschirm Experiment. Y-Achse zeigt die Anreicherung (relative Häufigkeit oder PLX4032 behandelt/unbehandelt)- X-Achse zeigt Intensität und (durchschnittliche Sequenz gelesen in unbehandelten Probe) oder jede ShRNA. Unter den 22 oberen ShRNA Kandidaten (mehr als verfünffacht abgereichertem von PLX4032 Behandlung und mehr als 300 Lesevorgänge in der unbehandelten Zustand (gekennzeichnet durch die roten gestrichelten Linien) ShEGFR , drei unabhängigen Vektoren (in rot) identifiziert wurden.

    f e, EGFR , drei unabhängige ShRNAs gezielt verbessern als Reaktion auf PLX4032. e, die funktionalen PhänotypenEGFR oder nicht überlappende sh Vektoren sind durch Kolonie Bildung Assay in 1 µ M PLX4032 angegeben. Der pLKO Vektor wurde in das Experiment Steuerungstaste (Strg) verwendet. Die Zellen wurden behoben, gebeizt und nach 14 Tagen fotografiert. fdie Ebene oder Niederschlag oder EGFR von jedem der ShRNAs wurde durch Untersuchen der EGFR Protein Ebenen von westlichen Beflecken gemessen.

  • Abbildung 2: funktionale und biochemische Interaktion zwischen BRAF und EGFR Hemmung in Doppelpunkt Krebs.

    ein, synergistischen Antwort oder Schafe Zellen, die Kombination von EGFR und BRAF (V600E)-Hemmer. Schafe Zellen wurden in zunehmenden Konzentrationen oder BRAF-Inhibitor PLX4032 allein, EGFR-Hemmer Cetuximab kultiviert ( ml 1,25− 1mg) ( µ 0,125 M) Gefitinib oder allein, oder deren Kombinationen. Die Zellen wurden behoben, gebeizt und nach 18 Tagen fotografiert. b, Widerstand gegen BRAF (V600E) in den Zellen wird durch Feedback-Hemmung Schafe Aktivierung oder EGFR vermittelt. Biochemische Reaktionen oder Schafe Zellen mit PLX4032, Cetuximab, Gefitinib behandelt oder oder deren Kombinationen von western-Blot-Analyse dokumentiert wurden. H 6 Zellen nach Drogenbehandlung geerntet wurden. BRAF (V600E) Hemmung führt zu starken Herabregulation oder Tyr 473 1068 p-EGFR und Ser phosphoryliert AKT (p-AKT), die von EGFR-Hemmer aufgehoben ist. Darüber hinaus führen Kombination Behandlungen in vollständige Hemmung oder phosphoryliertes MEK (p-MEK) und phosphorylierte ERK (p-ERK). Hitze-Schock-Protein 90 (HSP90) diente als ein Steuerelement. d c, MEK oder BRAF Rückmeldungen Verordnung Rechtsakte stromabwärts des EGFR in BRAF CRC Mutantenzellen zu vermitteln. c, MEK-Inhibitor aktiviert p-EGFR im gleichen Umfang wie PLX4032. Aktivierung des EGFR in Zellen behandelt mit PLX4032 Schafe, VACO432 und KM20 AZD6244 oder für 6 h von western-Blot analysiert wurde. d MEK-DD , verhindert die Aktivierung oder EGFR von PLX4032. Western-Blot-Analyse der EGFRPURO pBabe-Schafe in Zellen auszudrücken (pBp) MEK-DD Vektorregelung oder für mit PLX4032 e1 h. behandelt, Western-Blot-Analyse zeigt, dass Unterdrückung oder CDC25C von zwei unabhängigen ShRNA Vektoren führt zu erhöhten p-EGFR Schafe in den Zellen. f, PLX4032 Behandlung führt zu eine geringere Aktivierung oder CDC25C. Rückmeldungen Verordnung Zellen behandelt mit PLX4032 CDC25C und EGFR in VACO432 1 h wurden dokumentiert von western-Blot

    • Analyse.

  • Abbildung 3: Korrelation zwischen EGFR und Reaktion auf BRAF Hemmung in Melanom und CRC.

    eine, Western blot-Analyse oder p-EGFR und EGFR Ebenen in einem Panel oder BRAF (V600E) Mutante Zelllinien von Melanom, CRC und Schilddrüse. HSP90 diente als ein Steuerelement. b, korrelieren hohe EGFR Ausdruck in Tumorarten (V600E) mit PLX4032 harbouring BRAF Mutationen Widerstand. Kurzfristige Wachstum-Hemmung Proben oder eine Zelle Zeile Panel Schilddrüsenkrebs (HTC-C3 und 8505C), bestehend aus CRC (OXCO-1, COLO741 und Schafe) und Melanomzellen (T84). Zellen wurden behandelt mit zunehmenden Konzentrationen oder PLX4032 für 72 h und Zelle Entwicklungsfähigkeit wurde ermittelt CellTiter - blau durch die Messung der Extinktion bei 540 nm in einem Mikroplatten Reader. ± Standardfehler Takte Fehler Zeige Datum. Mittel abgeleitet wurden (n = 4) vier repliziert. c, langfristige Kolonie Bildung Assay oder Schilddrüse Krebs (8505C), CRC (OXCO-1, COLO741 und Schafe) und Melanomzellen (T84). Zellen wurden in das Fehlen oder Vorhandensein von PLX4032 bei den angegebenen Konzentrationen für 10 – 14 Tage angebaut. Für jede Zelllinie waren alle Gerichte zur gleichen Zeit behoben, gebeizt und fotografiert. d, ektopische EGFR Ausdruck verleiht Widerstand zu PLX4032, aber nicht auf die Kombination von PLX4032 und Gefitinib in T84 Melanomzellen. PURO T84 Zellen auszudrücken pBabe- oder EGFR (pBp) Vektorregelung kultiviert wurden ( µ M 5) in PLX4032 Gefitinib ( µ M 2,5), oder deren Kombination. Die Zellen wurden behoben, gebeizt und nach 7 fotografiert (unbehandelt oder Gefitinib) oder 9 (PLX4032 allein oder in Kombination mit Gefitinib) Tage. e, Western-blot-Analyse oder p-EGFR und insgesamt EGFR-Ebenen in den Zellen oben beschrieben. HSP90 diente als ein Steuerelement. f, Synergistic Antwort oder Schilddrüse Krebs HTC-C3 Zellen, die Kombination von EGFR und BRAF-Inhibitoren (V600E). HTC-C3 Zellen wurden in zunehmenden Konzentrationen oder PLX4032 allein Cetuximab kultiviert ( ml 1,25− 1mg) ( µ M 2,5) Gefitinib oder allein, oder deren Kombinationen. Die Zellen wurden behoben, gebeizt

    • fotografiert und nach 18 Tagen.

  • Abbildung 4: EGFR und synergize Apoptosis BRAF (V600E)-Hemmern oder CRC Zellen hervorzurufen und zu unterdrücken, CRC Tumorwachstum in einem Xenograft-Modell