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EGRF Inhibitoren und Wirkung bei Lungenkrebs: wissenschaftlicher Hintergrund Große Artikel über die jüngsten Entwicklungen EGRF Inhibitoren (Epidermal Growth Factor Receptor) bei der Behandlung von Lungenkrebs. Wir übersetzten englischen Artikel von Professor Giuseppe Giaccone (VU Amsterdam). Update 10. Januar 2011

10. Januar 2011: Wir haben in diesem Artikel von Prof. Giaccone 2005 erneut hervorgehoben, obwohl es ein anderes und verändert werden könnten. Aber die Wirkung EGRF Inhibitoren wird die gleiche bleiben, gehen wir davon. Wir holen diesen Artikel, weil seit kurzem auch in Lungenkrebs , sofern bestimmte Rezeptoren auf der Tumoren sind zB erforderlich für die effektive Nutzung von Tarceva und Iressa für. Aber lesen Sie diesen Artikel von Dr. Giaccone.

23. Dezember 2005: David übersetzt diese große wissenschaftliche Artikel über EGRF Inhibitoren für uns, für die vielen Dank. Amsterdam (020-4444444) - Der Autor Professor Giuseppe Giaccone hat in der FE gearbeitet. Der Co-Autor Jose Antonio Rodriguez ist auch aktiv in die FE. Wir haben dieses Produkt, dessen Übersetzung zu einem medizinischen Sachverständigen vorgestellt, aber es kann noch Fehler beseitigt werden. Wir haben auch Prof. Giaccone Genehmigung aber keine Antwort erhalten. Aber weil die Artikel interessant und oi belangijrk ljikt und openljik ist Platz gepulbiceerd diesem Artikel hier zu tun, sondern nur für OPS-Mitglieder. Aber tun Sie dies bitte mit Sorgfalt und tun es immer in Absprache mit Ihrem Arzt, wenn Sie etwas mit dieser Information zu tun haben.

Es ist bemerkenswert in diesem Artikel, dass die Wirkung von Inhibitoren in der Lunge EGRF asiatischen Patienten signifikant höher als bei Patienten mit Lungenkrebs das Leben in einer westlichen Gesellschaft ist. In Asien steigt um 25% EGRF Inhibitoren als Iressa und Tarceva, im Westen nur 10%. Giaccone führt dies auf ein bestimmtes Gen-Struktur, die Asiaten verhindert hätte und im Westen nicht. Wir haben einige englische Fachausdrücke oder Aussagen, die wir nicht sein könnte übersetzt, aber für wen bestimmte Wörter eine klarere Übersetzung fühlen wir uns empfohlen haben.

EGFR-Inhibitoren: Was wir aus der Behandlung von Lungenkrebs gelernt haben?
Giuseppe Giaccone, Jose Antonio Rodriguez

Zusammenfassung
Tyrosinkinase-Inhibitoren, die gegen den Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Moleküle sind die ersten orientierte Fonds in den USA und anderen Ländern Behandlung der sollte zugelassen fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs nach Versagen einer Chemotherapie. Einige Patienten Merkmale wie: nie geraucht, weiblich, ostasiatischen Ursprungs, Adenokarzinom Histologie und broncho-alveolären Subtyp, sind mit einem größeren Nutzen aus der Behandlung mit EGFR-Inhibitoren assoziiert.
Neuere Forschungen haben genetische Mutationen, die die Kinase-Domäne des EGFR, die die Reaktion auf Inhibitoren in Verbindung beeinflussen identifiziert.

Die meisten EGFR-Mutationen vorhersagen einen größeren Nutzen der Behandlung im Vergleich mit "Wildtyp-Rezeptoren und sind mit klinischen Merkmalen mit einem besseren Ergebnis findet korreliert, führen einige EGFR-Mutationen auf Widerstand. Die Analyse von Material in der Regel in Patienten mit Lungenkrebs, unter Verwendung von Techniken wie die direkte Sequenzierung EGFR-Mutation Status zu ermitteln, kann technisch anspruchsvoll. In diesem Zusammenhang sind eine hohe Zahl von EGFR Kopien und EGFR Proteinen durch Immunhistochemie, auch verwendet, um Patienten, die von einer Behandlung profitieren könnten gewählt werden erkannt. Dies erfordert prospektive Validierung von biologischen Markern und klinischen Empfindlichkeit durchgeführt werden

Einführung
Lungenkrebs ist die häufigste Ursache für Krebs verursachten Todesfälle in der westlichen Welt und die Sterblichkeitsrate steigt rasant in Asien im Jahr 2002 betrug 1,2 Millionen weltweit durch Krebs verursachten Todesfälle durch Lungenkrebs [1].
Zunächst sind zwei Arten von Lungenkrebs: nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und kleinzelligen Lungenkrebs. Mehr als 50% der NSCLC-Patienten sind Kandidaten für eine systemische Chemotherapie, entweder weil fortgeschrittener Erkrankung oder als adjuvante oder neoadjuvante Therapie zu lokalen Therapie. Chemotherapie funktioniert, aber mäßig in NSCLC und in den letzten Jahren mehrere Arzneimittel bei bestimmten Zielen innerhalb der Krebszelle zielte darauf ab, die Wirksamkeit bei NSCLC zeigen. [2 3]

Es gibt zwei Moleküle gezielt Agenten NSCLC zugelassen für die Behandlung von fortgeschrittenem: Gefitinib (Iressa ®, AstraZeneca, Wilmington, DE) und Erlotinib (Tarceva ®, OSI Pharmaceuticals Inc., Melville, NY). Beide Medikamente sind kleine Moleküle aus der Klasse quinazolinaminen und die Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) durch Hemmung der Wettbewerb mit ATP für die ATP-Bindungsstelle [4].
Neben diesen beiden relativ selektiven Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) des EGFR, in fortgeschrittenem NSCLC gibt auch andere TKI mit einem breiteren Spektrum an Aktivität getestet und monoklonalen Antikörpern gegen die extrazelluläre Domäne des Rezeptors sind diejenigen getestet. [4]

Unter den breiteren Spektrum TKIs gehören Lapatinib und canertinib beschließt auf mehrere Mitglieder der Familie der ErbB Rezeptoren und ZD6474 und AEE788 neben EGFR, der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR) zu verhindern. Nach Versagen der Chemotherapie zu Erlotinib und Gefitinib in etwa10% der weißen westlichen Patienten mit NSCLC Tumoren verursachen eine große Resonanz, und in ca. 25-30% der japanischen Patienten (Gefitinib). Die Rücklaufquoten der monoklonalen Antikörper gegen EGFR, Cetuximab (Erbitux ®, ImClone Systems / Bristol-Myers Squibb) , scheint Ergebnisse zeigen, ähnlich, aber diese sind noch nicht verfügbar Erfahrung mit asiatischen Patienten. [4)

Biologische Aspekte von EGFR-Mutationen mit Tyrosinkinase-Inhibitor Reaktionsfähigkeit verbunden.

Ein wichtiger Durchbruch auf dem Gebiet der EGFR-Therapie begann 2004 mit der Identifizierung von somatischen Veränderungen im EGFR-Gen, das hoch korreliert ist mit einem günstigen klinischen Ansprechen von NSCLC-Patienten auf die Behandlung mit Gefitinib und Erlotinib. [5,6, 7] Diese genetischen Veränderungen bestand kleine Änderungen in der FRAME von Punktmutationen in EGFR-Exon 18-24, denen die Kinase-Domäne des Proteins kodiert und gruppiert in zwei Mutationen Hot Spots in der EGFR-Gens. Die am häufigsten festgestellten Veränderungen waren kleine Deletionen in Exon 19, dass die Aminosäuren 747-750 (Leu-Arg-Glu-Ala) Beseitigung, die um das aktive Zentrum der Kinase befinden, und zeigen Veränderungen im Exon 21, die zum Aminosäureaustausch Leu858 zu Arg, einen Rückstand in der Ansteuerschaltung entfernt. [5,6,7]

Die in vitro-Analyse der phänotypischen Effekte mit der Expression von EGFR-Mutante Proteinen assoziiert zur Verfügung gestellten Daten über die molekularen und zellulären Mechanismen der erhöhten Reaktionsfähigkeit auf Gefitinib und Erlotinib in NSCLC-Patienten mit Tumoren, die EGFR-Mutationen haben. Die Wirksamkeit dieser Medikamente war signifikant höher in Bezug auf die Blockierung der Aktivität des Rezeptors und die Verringerung der Lebensfähigkeit der Zelle, dass Zelllinien, die mutierte EGFR-Gen hatte. Transfektionsexperimente in Zelllinien, die von NSCLC abgeleitet [5,8,9] zeigten, dass obwohl mutierten EGFR stärker und anhaltender Aktivierung der Ligandenbindung von Wildtyp-Rezeptoren unterziehen ihre effiziente EGFR-Aktivität wird durch Gefitinib und Erlotinib gehemmt [6.7 , 8]. Die molekulare Grundlage für diese unterschiedliche Empfindlichkeit der mutierten Proteine EGFR noch bestimmt werden, da Wildtyp und Mutante Rezeptoren scheinbar nicht signifikant in ihrer Fähigkeit, diese Inhibitoren in vitro zu interagieren. [10] Wichtig genug, die Bindung von Liganden an das mutierte EGFR führen zu selektiven Aktivierung der nachgeschalteten Signalwege, die das Überleben der Zelle zu fördern, wie Proteinkinase B (Akt) und Signalgeber und Aktivatoren der Transkription (STAT) Wege. [8.9]

Die Pro-Überleben Signale von diesen nachgeschalteten Signalmoleküle übertragen werden erzeugt zu sein scheinen für NSCLC-Zellen mit mutierten EGFR-Expression wesentlich, da diese Zellen massiven Zelltod nach pharmakologische Hemmung von Akt und STAT Signal-oder RNA-Interferenz-vermittelte spezifische Suppression des mutanten Rezeptor unterzogen [8] Diese Beobachtungen legen nahe, dass die erhöhte Wirksamkeit von Gefitinib und Erlotinib in NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutationen zumindest teilweise durch den Abbau der Pro-Signale, die das Überleben von Tumorzellen mit einer mutierten Rezeptor abhängig geworden entwickelt. [8 , 1911]

Die EGFR-Mutation Status als prognostischer Marker der Tyrosinkinase-Inhibitor Response.

Die ersten Studien, die ausgewertet EGFR-Mutationen, ausgewählten Patienten mit einer schweren und protrahierten Reaktion. [5.6]. Mutationen wurden am häufigsten in einer Subpopulation von NSCLC-Patienten mit Merkmalen, die mit einer konsequenteren Ergebnis ging erkannt: Frauen, Nichtraucher, Patienten japanischer Abstammung, und Patienten mit einem Adenokarzinom Histologie und insbesondere bronchio-oalveolair Karzinom [4,. 12]. Die größten derzeit verfügbaren Datenbank von Patienten mit einem einzigen Medikament behandelt wird, kommt aus dem BR.21 Studie, einer randomisierten Studie, in der Erlotinib wurde im Vergleich mit den besten Palliativmedizin bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit einer Chemotherapie in erster oder zweiter Linie gescheitert hatte. Diese Studie zeigte, dass Erlotinib signifikant das Überleben verbessert, obwohl die Antwort war nur 8,8% [13].

Dieser bescheidene Antwort würde nicht nur zu einer solchen signifikanten Überlebensvorteil zugeschrieben werden. Es sollte angemerkt werden, dass ein großer Anteil der Patienten in dieser Studie oder ob es einen Mangel an Reaktion oder eine stabile Erkrankung, während einer der wichtigsten Effekte der EGFR-Inhibitoren in präklinischen Studien wurde die Kapazität der Zellproliferation beobachtet Reduktion [14], würde dies in der Tat ein wichtigerEffekt kann. In NSCLC-Zelllinien, ist die Apoptose nur beobachtet, wenn sowohl die extrazelluläre Signal-regulierte Kinase und der AKT Signalwege durch EGFR-Inhibition blockiert wurden [14, 15], während in den meisten Zelllinien nicht möglich war und nur Proliferationshemmung beobachtet wurde. Von den 731 Patienten in 197 Studie BR.21 wurde unter Verwendung des EGFRstatus Immunhistologische Untersuchung (IHC), Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) und Mutationsanalyse. In der multivariaten Analyse, hing die beabsichtigte Reaktion deutlich mit einem Adenokarzinom Histologie zugeordnet ist, nie-Raucher-Status und EGFR-Expression von IHC. [13].

Univariate Analysen zeigten, dass das Überleben war signifikant länger in der Erlotinib-Gruppe bei EGFR-Expression war hoch und die Tumorzellen eine große Anzahl von Kopien der EGFR-Gene hatte durch FISH nachgewiesen. Allerdings ist der Einfluss der EGFR-Status von jedem der drei Methoden bestimmt werden, zeigte keine signifikanten multivariaten Analyse. Diese Studie führte zu einigen Zweifel an der Gültigkeit der Mutation des EGFR-Status als Prädiktor des Ansprechens und Überlebens in größeren Patientengruppen. In dieser Studie, aber auch viele bisher nicht identifizierten Mutationen berichtet (24/45, 53%). Daher dürfen diese Daten müssen noch bestätigt, vielleicht durch eine Kreuzvalidierung Analyse. Die funktionellen Auswirkungen der neuen Mutationen sollten bestätigt werden.

Die Zahl der Patienten, die anti-EGFR-Therapie profitieren in dieser Studie hatten [13] und anderen großen klinischen Studien (16,17] überstieg die Zahl der NSCLC-Patienten mit einer auf der Grundlage der Prävalenz von EGFR-Mutationen, die in früheren Studien gefunden wurden, erwartet, dass sie eine Mutante EGFRgen besaß. Ungefähr 40-50% der Patienten in zwei großen Phase-II-Studien von Gefitinib zeigten klinische Besserung, das entspricht der Anzahl der Patienten mit guter Resonanz und stabile Erkrankung ist [16.17]. Diese Beobachtungen zeigten, dass, obwohl die Anwesenheit eines EGFR-Mutation ist eine positive Reaktion auf die Behandlung mit Gefitinib und Erlotinib kann verlässlich vorhersagen, einer Untergruppe von Patienten, die diese Medikamente profitieren würden, nicht gewählt würde auf EGFR-Mutation Status beruhen. Die enge Beziehung zwischen das Vorhandensein von mutierten EGFR-Gens und dem klinischen Ansprechen auf TKI ist konsequent bestätigt (Tabelle 1). Da jedoch die Anzahl von NSCLC Patienten EGFR Mutationsanalyse zugenommen haben, verdeutlichen, dass eine kleine, aber sichtbare Untergruppe von Patienten mit Mutationen nicht gibt Antwort auf TKI Behandlung.

Umgekehrt ist es auch klar, dass einige Patienten, die gut auf die Behandlung mit Gefitinib und Erlotinib reagieren Wildtyp-EGFR haben. Diese Beobachtungen kann darauf hindeuten, dass die Verfahren zur Bewertung der EGFR-Mutation Status optimiert werden sollte, und dass zusätzliche Marker etabliert sollte eindeutig zu identifizieren jeder der NSCLC-Patienten mit denen von anti-EGFR-Therapie identifizieren kann profitieren. Ähnlich wie Befunde bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren , dass Mutationen in der C-KIT-Gens zeigte, scheint es, dass EGFR-Mutationen bei NSCLC unterschiedliche Empfindlichkeiten zu TKIs hervorrufen kann.
In zwei Berichten aus Asien (Taiwan und Japan), wo EGFR-Mutationen häufiger auftreten als in der westlichen Welt scheinen in Exon 19 des EGFR-Gens zu mehr Sensibilität als Punkt Veränderungen in den Exons 20 und 21 bieten zu ändern. [18,19] Daten die relative Seltenheit von EGFR-Mutationen in weißen Westen, ist es derzeit schwierig, diese Befunde zu nicht-asiatischen Patienten besprechen zu übersetzen.

Die Optimierung von EGFR Mutationsanalyse
Es wurde argumentiert, dass das Vorhandensein von nicht-erkannt EGFR-Mutationen in einigen der positiven Reaktionen auf TKIs können diese beobachtet in NSCLC-Patienten, die offenbar tragen Wildtyp-EGFR [12.20] zu erklären. Obwohl einige der NSCLC-Serie über das Vorhandensein von EGFR-Mutationen entweder ganz oder teilweise gefrorenen Gewebeproben (insbesondere chirurgische Patienten) werden analysiert, war die häufigste Art von Gewebe für die Analyse zur Verfügung, DNA aus Formalin-fixierten, Paraffin eingebetteten Gewebe erreicht wird. Nach der Fixierung Verfahren, sind diese in der Regel abgebaut DNA-Proben von schlechter Qualität, manchmal schwer zu analysieren. Auf der anderen Seite, bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs ist oft nur ein paar Diagnose-Tools verfügbar sind, und es ist oft Zytologie was es schwierig macht Sequenzierung direktenwegen einer unzureichenden Anzahl von Tumorzellen in der Probe anzuwenden. Darüber hinaus Wildtyp-EGFR-DNA-Sequenzen von normalen Zellen in der Probe auf das Vorhandensein von Mutationen Maske. In diesem Zusammenhang gibt es einige Hinweise, dass die häufigste Methode der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durch direkte Sequenzierung konnten Mutationen unmöglich herauszufinden, wer kann identifiziert mit einer anderen Methode der Analyse, wie Einzelstrangbrüche Conformation Polymorphism werden [21].

Darüber hinaus kann die Analyse durch den Einsatz neuer Techniken auf denaturierenden HPLC basiert, die für den Nachweis von EGFR-Mutationen zu sein scheinen empfindlicher als die direkte Sequenzierung verbessert werden [22], und durch die Entwicklung von Methoden, um gezielt gängigsten Arten von Mutationen, um zu bestimmen, auf einfachen PCR und Beschränkung enzymvertering.Voorts basierten neuen Daten zeigen, dass der Einsatz von Laser-Mikrodissektion zur Auswahl für Tumorzellen, die Identifizierung von EGFR-Mutationen nachweisbar, dass, wenn nicht mikroskopisch sind führen könnte Tumorgewebe entfernt wird analysiert [23]. Die meisten dieser zusätzlichen Verfahren sind technisch anspruchsvoll und schwierig sein kann, in vielen klinischen Labor Einstellungen umzusetzen. Zusammenfassend die Möglichkeit, dass einige EGFR-Mutationen nur schwer mit dem Einsatz von einfach zu implementieren, zu erkennen technisch einfacher Ansatz betont die Bedeutung der Einführung zusätzlicher prognostischer Marker, vor allem nicht abhängig von PCR-basierte Analyse von DNA aus Tumorgewebe entfernt wird.

Zusätzliche Marker für das Ansprechen auf EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren in NSCLC vorherzusagen.

In anderen Molekülen gezielter Therapieformen, wie die Behandlung metastasierendem Brustkrebs mit dem anti-humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (anti-HER2)-Antikörper Trastuzumab (Herceptin ®, Genentech Inc.., San Francisco, CA) ist die Überexpression des Zielproteins ( dh HER2), eine kritische Marke, mit der Patienten von einer Behandlung mit EGFR-TKI. [24] profitieren wählen ist. Im Gegensatz dazu war anfänglichen Studien zu NSCLC-Patienten, dass die Behandlungsergebnisse von Gefitinib bei Patienten mit sowohl HER2-Überexpression und EGFR zeigte, nicht anders im Vergleich zu Patienten ohne HER2-Überexpression hatte. [25,26). Ähnliche Ergebnisse wurden in der ersten Phase II-Studie mit Erlotinib (27) erhalten. In einem kürzlich veröffentlichten Bericht (28) mit dem EGFR-Status von drei verschiedenen Methoden bestimmt: direkte Sequenzierung auf das Vorhandensein von Mutationen zu untersuchen, zu fischen, die Anzahl der Kopien des EGFR-Gens zu etablieren und das Niveau der IHC EGFR-Proteinexpression Bewertung. In dieser Studie wurde "EGFR Positive" in jeder Analyse dieser signifikant mit einem besseren Ansprechen auf Gefitinib assoziiert, aber ein besseres Überleben nur in einer großen Anzahl von Kopien der EGFR-Gens in der multivariaten Analyse gefunden.

Diese Ergebnisse sind in der Regel im Einklang mit den Ergebnissen bei Patienten mit Erlotinib in der Studie behandelt BR.21 erhalten. [29) Konsistente Ergebnisse, dass die Aussagekraft der Bestimmung der Kopien des EGFR-Gens Unterstützung erhalten wurden in unabhängigen Studien oder FISH (30) oder eine quantitative PCR Bestimmungen. [23]. Bemerkenswert ist, dass eine signifikante Korrelation zwischen dem Vorhandensein von EGFR-Mutationen und eine hohe Anzahl von Kopien EGFR [23, 28, 31], was darauf hindeutet, dass mutiertes Allel des EGFR-Gens selektiv in Tumoren erhöht, wie mutierte EGFR NSCLC-Zelllinien gesehen. [9.23]. Obwohl potenziell interessant, war die erhöhte Anzahl von Kopien des Gens auf einem Scoring-System von sechs Kategorien mit Hilfe von FISH-Analyse und einer beliebigen cut-off Wert von gegenüberliegenden Transkription PCR. Diese Analyse wird bedürfen der Bestätigung in prospektiven Studien und Bestätigung durch andere Labors.

Die Mitglieder der ErbB Familie von Rezeptoren (ausgenommen EGFR), dass "heterodimerisieren" könnte (?) EGFR, wie HER2, wurden ebenfalls als mögliche prädiktive Marker für anti-EGFR-Therapie getestet. In der gleichen Weise, dachte Signalmoleküle hinter der EGFRroute Funktion, wie K-ras und Akt, als prognostische Marker-Funktion .. Obwohl die Reaktion auf Gefitinib zu sein scheint unabhängig von der Höhe des HER2, wie von IHC [25] bestimmt, ist noch in NSCLC-Patienten berichtete kürzlich die Anwesenheit vonsomatischen Veränderungen der Proteinstruktur des HER2-Kinase-Domäne ändert. [32,33). Diese Mutationen sind kleine Insertionen und Duplikationen, die sich auf einem Feld ähnlich HER2 Exon 19 Deletionen im EGFR-Gen. HER2-Mutationen zu sein scheinen häufiger bei Patienten mit klinischen Merkmalen ähnlich wie die Subpopulation von Patienten mit EGFR-Mutationen ist es bemerkenswert, dass sie nie den gleichen EGFR-Mutationen auftreten. Die Prävalenz und funktionelle Bedeutung von HER2 Mutationen sollte weiter für ihren Wert geprüft werden als Marker für anti-EGFR-Therapie zu bestimmen.

Interessanterweise scheinen Mutationen im EGFR oder HER2-Gene gegenseitig ausschließen, um mit K-ras Mutationen zu arbeiten. [34,35,36,37]. Auch die Anwesenheit von K-ras Mutationen mit einem Mangel an Reaktion auf die Behandlung mit Gefitinib findet erlotinib.[35] und daher die Anwesenheit eines K-ras Gen-Mutation, welche bei ca. 30% der NSCLC-Patienten ontdekt[38] ist wahrscheinlich ein nützlicher Marker für die Patienten von einer anti-EGFR-Therapie profitieren zu wählen. In einer großen, randomisierten Studie von Chemotherapie mit oder ohne Erlotinib als Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC waren [39] EGFR-Mutationen in 13% der Tumoren entdeckt wurden, mit, ein längeres Überleben verbunden sind, unabhängig von behandeling.[40].

K-ras Mutationen in 21% der Tumoren entdeckt wurden, waren mit deutlich geringeren Zeit bis zur Progression und die Überlebenszeit bei Patienten mit Chemotherapie plus Erlotinib behandelt findet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass EGFR-Mutationen können eine positive prognostischer Faktor für das Überleben sein könnte unabhängig von der Behandlung mit Erlotinib und dass die Kombination von EGFR-Hemmung mit einer Chemotherapie, ist es besser sollte bei Patienten mit K-ras Mutationen vermieden werden. Schließlich wurde berichtet, dass die Aktivierung von Akt, durch IHC und Phosphorylierung-spezifischen Antikörpern bestimmt, mit einer besseren Resonanz war im Vergleich mit der Reaktion bei Patienten, die eine negative Punktzahl auf P-Akt (phosphorylierten Akt) hatte Gefitinib findet .- Es war ein 844287992 statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen einer positiven P-Akt Status und weibliches Geschlecht, könnte eine Geschichte von Nichtraucher-und Histologie der bronchoalveolären Karzinom, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung dieses Signalweges auf das Vorhandensein von EGFR-Mutationen in Verbindung stehen. Anzumerken ist, dass eine Bestimmung der P-Akt in der Abwesenheit von EGFR-Expression könnte Transduktion von EGFR durch einen unabhängigen pro-Überleben Signal, das eine weniger effektive Anti-EGFR-Therapie machen könnte ist Signal sein.

In der Tat, ein P-Akt-positive Färbung in "EGFR-negativen" NSCLC (dh Tumoren ohne Mutation oder Veränderung in der EGFR-Gen oder Protein mit einem geringen EGFR-Expression) prognostizieren ein schlechteres Behandlungsergebnis, [41], während positive Färbung P-Akt in "EGFR-positive" Fälle (dh Tumoren, die eine Mutation oder eine hohe Anzahl von Genkopien oder hoher EGFR-Protein enthalten), eine Untergruppe von Patienten, die besonders empfindlich auf Gefitinib konnte aufgezeigt werden. Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass die Entscheidung über die Behandlung mit anti-EGFR-Medikamente sollten idealerweise auf einem kombinierten Einsatz verschiedener Marker durch verschiedene Techniken basieren sollte festgelegt (zB PCR-direkte Sequenzierung, IHC und FISH) werden mit verschiedenen Arten von Gewebeproben (z. B. entfernt Gewebeteile und DNA).

Sekundäre Mutationen im EGFR-Gen und erworbener Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren.

Neben primären Resistenz gegenüber anti-EGFR-Therapie mit dem Vorhandensein einer K-ras Mutation assoziiert ist [35], entwickelt schließlich Widerstand in den meisten NSCLC-Patienten, die waren oder sind refraktär Gefitinib und Erlotinib aber EGFR-Mutationen, die fortschreitende Erkrankung führt während der Behandlung. Erworbene Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren wurde festgestellt, dass mit dem Auftreten eines zusätzlichen EGFR-Mutation korreliert. [42,43]. Eine Studie beschreibt das Auftreten einer sekundären Mutation bei einem Patienten mit NSCLC nach erfolgreicher Behandlung mit Gefitinib [43]. Während die erste Mutation, eine Deletion im Exon 19, in der Empfindlichkeit auf die Behandlung, die Hälfte induzierte Punktmutation im Exon 20 geführt, was zur Substitution von Thr790-to-Met führte eine Resistenz gegen mehrere EGFR-Inhibitoren. Eine weitere Gruppe identifiziert die gleiche Thr790-to-Met-Mutation in zwei von fünf Patienten mit erworbener Resistenz gegen Gefitinib oder Erlotinib [42], und die sechste Patient, dessen Tumor fortgeschritten in der adjuvanten Gefitinib nach vollständigerResektion. Die Mutation konnte nicht in unbehandelten Tumorproben nachgewiesen werden. Biochemische Analyse der transfizierten Zellen und Studien der Wachstumshemmung von Krebszellen bestätigt, dass die Thr790-to-Met-Mutation auf Widerstand führte bei Tumoren mit EGFR-Mutationen, die normalerweise empfindlich auf Gefitinib oder Erlotinib [42] sind. Zwei Berichte aus Asien zeigten, dass die Thr790-to-Met-Mutation vorliegen kann von der Diagnose und Widerstand gegen EGFR-TKI bewirken. [44,45]

Diese Ergebnisse sind sehr ähnlich wie die Erfahrungen mit Imatinib bei gastrointestinalen Stromatumoren-Zell-Tumoren und chronisch-myeloischer Leukämie bzw. wo sekundären Veränderungen in der C-KIT und BCR-ABL-Gen auf Imatinib waren verbunden mit eine der Hauptursachen der erworbenen Resistenz. [46,47 ].

Interessanterweise ist die EGFR-Protein, dass die zweite Mutation wurde empfindlich auf CL-387785, einem spezifischen und irreversiblen anilinoquinazoline TKI von EGFR, was darauf hindeutet, dass die zweite Generation von EGFR-TKI könnte eine Rolle bei der Behandlung von NSCLC spielen. In diesem Zusammenhang entwickelte klinische Drogen zu Tumoren, die resistent gegen Gefitinib und Erlotinib mit zwei EGFR-Mutationen sind hemmen (Leu858-to-Arg und Thr790-to-Met) in vitro. Diese Studie ermittelte zwei Medikamente, EKB-569 und CI-1033, diese breitere Spektren für die Mitglieder der Familie als ErbB Erlotinib und Gefitinib und zeigte Aktivität gegen resistente mutant.[48]. EGFR-Mutationen sind häufiger in Ostasien, wo die Inzidenz bei über 40%, und die höhere Prävalenz dieser Mutationen ist mit einer höheren Response korreliert. Es liegen Berichte über sekundären Mutationen bei Asiaten, aber ihre Rolle bei der Veränderung der Empfindlichkeit auf EGFR-Inhibitoren, bleibt unklar [18,49]. Es wurde berichtet, dass Deletionen in Exon 19 konnte sensiblen Tumoren genauer identifizieren als Punkt Veränderungen, die bei einigen Patienten, deren Tumore wuchsen, wenn sie mit Gefitinib behandelt gefunden wurden. [18]. Es ist möglich, dass irgendwann Veränderungen, die in den Exons 20 und 21 entdeckt wurden, anstatt Widerstand Sensibilität für Anrufe. Darüber hinaus prognostiziert das Vorhandensein von Mutationen im Bereich der ATP-Bindung wahrscheinlich nicht die Antwort auf anti-EGFR-Therapie mit monoklonalen Antikörpern wie Cetuximab. [50,51]. Interessanterweise berichteten kürzlich, dass zwei Patienten nach Versagen der Chemotherapie und Cetuximab mehrere Gefitinib reagiert. [52] Dieser Befund darauf hin, dass monoklonale Antikörper und TKIs unterschiedlichen Wirkmechanismen und effektiv können sich auf ihrem Wirkungsspektrum kombiniert werden könnte Verbreiterung.

Auswahl der Patienten für die Behandlung mit EGFR-Inhibitoren

Die Beziehung zwischen EGFR-Mutationen und insbesondere Patientengruppen einschließlich Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten, wie weibliches Geschlecht, Adenokarzinom Histologie, nie-Raucher-Status, Rasse und Asien, ist frappierend. Dennoch sind eine Auswahl von Patienten für eine Behandlung mit diesen Medikamenten, die nur auf das Vorhandensein von EGFR-Mutationen umstritten beruht, da nicht alle Patienten profitieren von einer Behandlung beherbergen eine Mutation, und einige Patienten mit Mutationen resistent gegen TKI. Es könnte darauf hindeuten, dass Deletionsmutanten konsequent an Sensitivität als Punktmutationen, die ebenfalls schwer zu bestimmen, durch direkte Sequenzierung führen. Im Gegensatz zu einigen Verfügung Punktmutationen Unter den Eiweißbaustein Wirkung in einer Weise, die am besten verhindert Enzymhemmung durch EGFR-TKI. Darüber hinaus können andere Faktoren, einschließlich der Stärkung des EGFR-Gens und die Aktivität der Moleküle stromabwärts von EGFR, wie P-Akt, und Mutationen des K-ras, eine Rolle in der Definition der Empfindlichkeit auf EGFR-Inhibitoren spielen. Basierend auf verfügbaren Daten, die Begrenzung der Behandlung von Patienten, ein EGFR-Mutation kann nicht gerechtfertigt werden, obwohl Patienten mit Mutationen in sehr große Chance, als Reaktion auf TKI-Therapie zu sein scheinen. Das Auftreten von sekundären Mutationen, die die Zusammensetzung der ATP-Bindungstasche Veränderungen untersucht werden sollte, und die Entwicklung der zweiten Generation EGFR-Inhibitoren, dass dieser Widerstand ist notwendig, zu überwinden.

Es sind prospektive klinische Studien mit Patienten, die biologischen Eigenschaften und klinischen Merkmalen basieren ausgewählt durchgeführt werden. Im Moment wäre es für eine Behandlung mit einem TKI unangemessen ausschließlich auf der Grundlage des Mutationsstatus von EGFR ausgeschlossen werden. Die Gründung der Patient Merkmale,wie Rauchen, Geschlecht und Histologie, würde die Wahl der Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zu helfen. Erstlinientherapie mit EGFR TKI bei Patienten mit EGFR-Mutationen oder bei Patienten, die nie geraucht haben, sind Frauen und Adenokarzinom-Histologie, ist sicherlich vernünftig, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie. Eine EGFR TKI vorzuziehen wäre in der zweiten und dritten Line-Therapie bei Patienten mit diesen Merkmalen, anstatt Chemotherapie, aufgrund der geringeren Toxizität Profil und einfache Administration. Mehrere Studien, dass aufgrund der EGFR-Mutationen und klinischen Charakteristika treffen für die Auswahl der Patienten haben jetzt begonnen worden oder geplant. Da das Auftreten von sekundären Mutationen, die eine Resistenz gegen TKIs, sollten klinische Studien sollten versuchen, Biopsien in einem Versuch, in Richtung der Entscheidungsfindung in Bezug auf die Behandlung geben zu wiederholen.

Referenzen
Parkin DM et al (2005) Global Krebs Statistik, 2002. CA Cancer J Clin 55: 74-108
Dubey S et al (2005) Drei aufstrebende neue Medikamente für NSCLC: Pemetrexed, Bortezomib und Cetuximab. Onkologe 10: 282-291
Herbst RS et al (2005) Angiogenese und Lungenkrebs: Prognostische und therapeutische Implikationen. J Clin Oncol 23: 3243-3256
Giaccone G (2005) Epidermal Growth Factor Rezeptor-Inhibitoren bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. J Clin Oncol 23: 3235-3242
Paez JG et al (2004) EGFR-Mutationen bei Lungenkrebs: Korrelation mit dem klinischen Ansprechen auf Gefitinib-Therapie. Science 304: 1497-1500
Lynch TJ et al (2004) aktivierende Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor Basiswert Reaktionsfähigkeit oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Gefitinib. N Engl J Med 350: 2129-2139
Pao W et al (2004) EGF-Rezeptor-Gen-Mutationen sind häufig bei Lungenkrebs von "Nie-Rauchern" und sind mit einer Empfindlichkeit von Tumoren auf Gefitinib und Erlotinib verbunden. Proc Natl Acad Sci USA 101: 13306-13311
Sordella R et al (2004) Gefitinib sensibilisierend EGFR-Mutationen bei Lungenkrebs aktivieren anti-apoptotische Signalwege. Science 305: 1163-1167
Tracy S et al (2004) Gefitinib induziert Apoptose in der EGFRL858R nicht-kleinzelligem Lungenkrebs-Zellinie H3255. Cancer Res. 64: 7241-7244
Fabian MA et al (2005) Ein kleines Molekül-Kinase Interaktion Karte für klinische Kinase-Hemmer. Nat Biotechnol 23: 329-336
Settleman J (2004) Inhibition der mutierten EGF-Rezeptoren durch Gefitinib: Targeting ein Achill "Alles-oder Lungenkrebs. Cell Cycle 3: 1496-1497
Janne PA et al (2005) Epidermal Growth Factor Receptor Mutationen in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Implikationen für die Behandlung und Tumorbiologie. J Clin Oncol 23: 3227-3234
Shepherd FA et al (2005) Erlotinib bei zuvor behandelten Non-kleinzelligem Lungenkrebs. N Engl J Med 353: 123-132
Johnson ML et al (2003) Antwort auf epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitoren in nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom-Zellen: begrenzte antiproliferative Effekte und Abwesenheit von Apoptose mit anhaltenden Aktivität der extrazellulären Signal-regulierten Kinase und Akt-Kinase-Wege verbunden sind. Clin Cancer Res. 9: 2316-2326
Johnson M et al Enhanced Zytotoxizität von Gefitinib und spezifische Inhibitoren der Ras-oder PI3K Wege in nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom-Zellen induziert. Int J Cancer [doi: 10.1002/ijc.21290]
Fukuoka M et al (2003) Multi-institutioneller randomisierten Phase II-Studie mit Gefitinib für vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. J Clin Oncol 21: 2237-2246
Kris MG et al (2003) Wirksamkeit von Gefitinib, einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosin-Kinase, bei symptomatischen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: eine randomisierte Studie. JAMA 290: 2149-2158
Chou TY et al (2005) Mutation in der Tyrosinkinase-Domäne des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor ist ein prognostischer und prädiktiver Faktor für Gefitinib Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Clin Cancer Res. 11: 3750-3757
Mitsudomi T et al (2005) Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Gens vorhersagen Überleben nach Gefitinib Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit postoperativen Rezidiv verlängert. J Clin Oncol 23: 2513-2520
W Pao und VA Miller (2005) Epidermal Growth Factor Receptor Mutationen, Klein-Molekül-Kinase-Inhibitoren und Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: aktuelles Wissen und Zukunft Richtungen. J Clin Oncol 23: 2556-2568
Marchetti A et al (2005) EGFR-Mutationen in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Analyse einer großen Reihe von Fällen und die Entwicklung eines schnellen und empfindlichen Methode für diagnostische Screening mit potenziellen Auswirkungen auf die pharmakologische Behandlung. J Clin Oncol 23: 857-865
Donohoe E (2005) Denaturierung Hochleistungs-Flüssigchromatographie mit dem WAVE DNA-Fragment-Analyse-System. MethodenMol Med 108: 173-187
Takano T et al (2005) Epidermal Growth Factor Receptor Genmutationen und erhöhte Kopienzahl vorhersagen Gefitinib Empfindlichkeit bei Patienten mit rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. J Clin Oncol [doi: 10,1200 / JCO.2005.01.0793]
Dressler LG et al (2005) Vergleich von HER2-Status mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung und Immunhistochemie zu profitieren Dosiseskalation der adjuvanten Therapie mit Doxorubicin in Lymphknoten-positiven Brustkrebspatientinnen voraussagen. J Clin Oncol 23: 4287-4297
Cappuzzo F et al (2003) Gefitinib bei vorbehandelten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC): Analyse der Wirksamkeit und Korrelation mit HER2-und epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Expression bei lokal fortgeschrittenem oder meta-statischen NSCLC. J Clin Oncol 21: 2658-2663
Parra HS et al (2004) Analyse der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Expression als prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf Gefitinib (Iressa ', ZD1839) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Br J Cancer 91: 208-212
Perez-Soler R et al (2004) Determinanten des Ansprechen des Tumors und das Überleben mit Erlotinib bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. J Clin Oncol 22: 3238-3247
Cappuzzo F et al (2005) Epidermal Growth Factor Rezeptor-Gen-und Protein-und Gefitinib Empfindlichkeit in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. NatlCancer Inst. J 97: 643-655
Tsao MS et al (2005) Erlotinib bei Lungenkrebs-molekularen und klinischen Prädiktoren Ergebnis. N Engl J Med 353: 133-144
Hirsch FR et al (2005) Erhöhte epidermal growth factor receptor Genkopienzahl durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung Mitarbeiter mit erhöhter Empfindlichkeit detektiert in Bronchioloalveolarkarzinom mit patienten-Subtypen Gefitinib: ein Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol [doi: 10,1200 / JCO.2005.01.2823]
Amann J et al (2005) Aberrant epidermal growth factor receptor Signalisierung und erhöhte Empfindlichkeit auf EGFR-Inhibitoren bei Lungenkrebs. Cancer Res. 65: 226-235
Stephens P et al (2004) Lungenkrebs: intragene ERBB2 Kinase Mutationen in tumoren. Nature 431: 525-526
Shigematsu H et al (2005) somatische Mutationen des HER2-Kinase-Domäne in Lungenadenokarzinomen. Cancer Res. 65: 1642-1646
Kosaka T et al (2004) Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Gen bei Lungenkrebs: Biologische und klinische Implikationen. Cancer Res. 64: 8919-8923
Pao W et al (2005) KRAS-Mutationen und primäre Resistenz von Lungenadenokarzinomen auf Gefitinib oder Erlotinib. PLoS Med 2: e17
Soung YH et al (2005) Mutationsanalyse von EGFR-und K-RAS-Genen in Lungenadenokarzinomen. Virchow Arch. 446: 483-488
Shigematsu H et al (2005) Klinische und biologische Eigenschaften mit epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Gen Mutationen in Lungenkrebs assoziiert. J Natl Cancer Inst. 97: 339-346
Rodenhuis S et al (1988) Inzidenz und mögliche klinische Bedeutung der K-ras-Onkogen-Aktivierung in Adenokarzinom der menschlichen Lunge. Cancer Res. 48: 5738-5741
Herbst RS et al (2004) TRIBUTE-A Phase III-Studie von Erlotinib HCl (OSI-774) in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel (CP) Chemotherapie bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) [abstract]. J Clin Oncol 22 (Suppl 14): S619
Eberhard DA et al (2005) Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor und im KRAS sind prädiktive und prognostische Indikatoren in Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit einer Chemotherapie allein und in Kombination mit Erlotinib behandelt. J Clin Oncol [doi: 10,1200 / JCO.2005.02.857
] Cappuzzo F et al (2004) Akt Phosphorylierung und Gefitinib Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. J Natl Cancer Inst. 96: 1133-1141
Pao W et al (2005) erworbene Resistenz von Lungenadenokarzinomen auf Gefitinib oder Erlotinib ist mit einer zweiten Mutation im EGFR-Kinase-Domäne zugeordnet. PLoS Med 2: E73
Kobayashi S et al (2005) EGFR-Mutation und Widerstand nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Gefitinib. N Engl J Med 352: 786-792
Toyooka S et al (2005) EGFR-Mutation und Ansprechen auf Gefitinib Lungenkrebs. N Engl J Med 352: 2136
Shih JY et al (2005) EGFR-Mutation Übertragung primäre Resistenz gegenüber in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Gefitinib. N Engl J Med 353: 207-208
Chen LL et al (2004) eine Missense Mutation im KIT-Kinase-Domäne 1 korreliert mit Imatinib-Resistenz bei gastrointestinalen Stromatumoren. Cancer Res. 64: 5913-5919
Azam M et al (2003) Mechanismen der Autoinhibition und STI-571/imatinib Widerstand zeigte durch Mutagenese der BCR-ABL. Cell 112: 831-843
Carter TA et al (2005) Inhibition von resistenten Mutanten von ABL, KIT, und EGF-Rezeptor-Kinasen. Proc Natl Acad Sci USA 102: 11011-11016
Han SW et al (2005) prädiktive und prognostische Auswirkungen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Mutation in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs-Patienten mit Gefitinib behandelt. J Clin Oncol 23: 2493-2501
Lilenbaum R et al (2005) Eine Phase II-StudieCetuximab als Therapie für rezidivierende nicht-kleinzelligem Lungenkrebs [abstract]. J Clin Oncol 23: S629
Tsuchihashi Z et al: (2005) Die Reaktion auf Cetuximab ohne Mutationen im EGFR. N Engl J Med 208-209
Raez LE et al (2005) Klinische Reaktionen auf nach Versagen einer Behandlung mit Cetuximab bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs gefinitib. J Clin Oncol 23: 4244-4245
Huang et al SF (2004) Hohe Frequenz von epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor Mutationen mit komplexen Mustern in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in Verbindung, um die Reaktionsfähigkeit in Taiwan Gefitinib. Clin Cancer Res. 10: 8195-8203
Kim KS et al (2005) Prädiktoren für das Ansprechen auf in feuerfesten nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Gefitinib. Clin Cancer Res. 11: 2244-2251
Tokumo M et al (2005) Die Beziehung zwischen Epidermal Growth Factor Receptor Mutationen und klinisch-pathologische Merkmale in nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Clin Cancer Res. 11: 1167-1173
Mu XL et al (2005) Gefitinib-Sensitive Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Domäne in der chinesischen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Clin Cancer Res. 11: 4289-4294
Cortes-Funes H et al (2005) Epidermal Growth Factor Rezeptor aktivierenden Mutationen in Spanisch gefitinibtreated nicht-kleinzelligem Lungenkrebs-Patienten. Ann Oncol 16: 1081-1086

Sidebar: Glossar
In-frame-Deletionen: Mutationen, die Auswirkungen auf drei Nukleotide nicht stören die translationale Leserahmen der DNA-Sequenz, solche Mutationen können jedoch die Synthese eines abnormalen Proteins Produkt führen

Punktmutationen: Mutationen, die bestehen aus dem Ersatz (Übergangs-oder trans-Version), Addition oder Deletion (frame shift) oder ein Nukleotid

RNA-Interferenz: Verwendung von doppelsträngigen RNA mit normalen RNA-Prozessierung stören, was zu schnellen Abbau der endogenen RNA-und ausschaltet Übersetzung, eine einfache Methode zur Untersuchung der Wirkung des Fehlens eines Genprodukts

Single-Strand Conformation Polymorphism: Der Einsatz der Elektrophorese zu einsträngige Nukleinsäuren auf subtile Unterschiede in ihrer DNA-Sequenz, oder an einem Basenpaar basieren, trennen, was zu einer differentiellen Struktur und eine sekundäre messbaren Unterschied in der Mobilität durch ein Gel

Laser Capture Mikrodissektion: Ein Verfahren zur Beschaffung von Zellen aus reinem spezifischen mikroskopischen Regionen von Gewebeschnitten, welche zu automatisieren und zu standardisieren Mikrodissektion Hilfe

Adresse Neudruck

Abteilung für Medizinische Onkologie, VU University Medical Center, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, Niederlande E-Mail von Dr. Giaccone

Giaccone G ist Leiter der Abteilung Medizinische Onkologie, und JA Rodriguez ist ein Mitglied der Abteilung für Medizinische Onkologie an der Freien Universität Medical Center, Amsterdam, Niederlande

Konkurrierende Interessen: Die Autoren erklärten, sie haben keine besonderen Destinationen im Wettbewerb

Hier der Original-Artikel von Medscape veröffentlicht.

EGFR-Inhibitoren: Was wir aus der Behandlung von Lungenkrebs gelernt haben? Geschrieben 2005.11.22

Giuseppe Giaccone, Jose Antonio Rodriguez

Zusammenfassung
Tyrosinkinase-Inhibitoren gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtet sind, das erste molekulare zielgerichtete Agenten in den USA und anderen Ländern für die Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer Chemotherapie zugelassen werden. Einige Patienten Merkmale wie nie Nichtraucherzonen, weibliches Geschlecht, ostasiatischen Ursprungs, Adenokarzinom Histologie und bronchioloalveolärem Subtyp, sind mit einem größeren Nutzen aus der Behandlung mit EGFR-Inhibitoren assoziiert. Kürzlich wurden Studien identifiziert Genmutationen Targeting der Kinase-Domäne des EGFR Das um die Reaktion auf Inhibitoren in Verbindung steht. Die meisten EGFR-Mutationen Predict einen höheren Nutzen aus der Behandlung im Vergleich mit Wildtyp-Rezeptoren und korreliert mit der klinischen Merkmale im Hinblick auf bessere Ergebnisse, einige EGFR-Mutationen, jedoch verleihen Medikamentenresistenz. Normalerweise sind die Analyse von Material aus den Lungenkrebs-Patienten, werden Techniken wie die direkte Sequenzierung zur Bestimmung EGFR Mutation, kann technisch anspruchsvoll. In diesem Zusammenhang nachgewiesen hohe EGFR Kopienzahl und EGFR-Proteins durch Immunhistochemie kann auch zur patienten Wer von einer Behandlung profitieren würden auszuwählen. Prospektive Validierung von biologischen und klinischen Marker der Empfindlichkeit durchgeführt werden muss.

Einführung
Lungenkrebs ist die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesursache in der westlichen Welt und die Sterblichkeitsrate steigt rasch in Asien wurden 1,2 Millionen durch Krebs verursachten Todesfälle weltweit durch Lungenkrebs im Jahr 2002 [1]. Hauptsächlich gibt es zwei Haupttypen von Lunge Krebs: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) und kleinzelligen Lungenkrebs. Mehr als 50% der NSCLC-Patienten sind Kandidaten für eine Behandlung mit systemischen Chemotherapie, entweder für fortgeschrittene Erkrankung oder als adjuvante oder neoadjuvanteBehandlung neben der lokalen Therapie. Chemotherapie ist jedoch bescheiden Tätigkeit bei NSCLC und in den letzten Jahren haben mehrere Medikamente, die mehr spezifisch für Krebszellen Ziele Gezeigt Tätigkeit bei NSCLC. [2, 3] Es gibt zwei molekular-gezielten Wirkstoffen zur Behandlung der zugelassenen fortgeschrittenem NSCLC: Gefitinib (Iressa ®, AstraZeneca, Wilmington, DE) und Erlotinib (Tarceva ®, OSI Pharmaceuticals Inc., Melville, NY). Beide Mittel sind kleine Moleküle, die Gehören zur quinazolinamine Klasse und hemmen die Tyrosinkinase-Aktivität des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) durch im Wettbewerb mit ATP für die ATP-Bindungsstelle. [4] Neben diesen zwei Vielmehr selektiven Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI ) oder EGFR, sind andere TKI mit einem breiteren Spektrum von Aktivitäten und monoklonalen Antikörpern gegen die extrazelluläre Domäne des Rezeptors auch in fortgeschrittenem NSCLC getestet. [4] Zu breiteres Spektrum TKIs sind Lapatinib und canertinib, welche Aktivität auf mehr Mitglieder haben der ErbB Familie von Rezeptoren, und ZD6474 und AEE788, denen der vaskuläre endotheliale Faktor Rezeptor inhibieren zusätzlich zu EGFR. Nach Versagen der Chemotherapie, Gefitinib und Erlotinib sind spielbar objektivierenden zu den wichtigsten Reaktionen in etwa 10% der kaukasischen und 25-30% der japanischen Patienten Patienten (Gefitinib) mit NSCLC Tumoren induzieren. Die Rücklaufquote in der EGFR monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux ®, ImClone Systems / Bristol-Myers Squibb) Ähnliche erscheinen in der gleichen Einstellung, aber keine Erfahrung ist im asiatischen Patienten [4].

Biologische Aspekte von EGFR-Mutationen assoziierten Mit Tyrosinkinase-Inhibitor Patientenbelange Ein wichtiger Durchbruch auf dem Gebiet der EGFR-Therapie wurde im Jahr 2004 mit der Identifizierung von somatischen Mutationen im EGFR-Gen, das eng mit einem günstigen klinischen Ansprechen auf Gefitinib verbunden waren und Erlotinib gesehen Behandlung von NSCLC Patienten. [5,6,7] Diese genetischen Veränderungen der kleinen in-frame Deletionen oder Punktmutationen bestand in EGFR Exons 18-24, welche die Kinase-Domäne des Proteins kodieren und in zwei Mutationen Hot Spots gruppierten im EGFR-Gen. Änderungen wurden am häufigsten nachgewiesen kleine Deletionen in Exon 19 Das Beseitigen Aminosäuren 747-750 (Leu-Arg-Glu-Ala) befindet sich rund um das aktive Zentrum der Kinase, und Punktmutationen in 21 Dieses Exon im Aminosäureaustausch führte Leu858Arg, einen Rückstand in der Aktivierung Schleife befindet. [5,6,7]

Die in vitro-Analyse der phänotypischen Effekte mit der Expression von EGFR-Mutante Proteine bereitgestellten Informationen auf der molekularen und zellulären Mechanismen der verstärkten Reaktion auf Gefitinib und Erlotinib beim NSCLC Tumoren mit EGFR-patienten Das Mutationen assoziiert. Die Effizienz des Medikaments Synthese war signifikant höher in Bezug auf die Blockierung der Aktivität des Rezeptors und Sinkende Zelllebensfähigkeit in Zelllinien Beherbergung mutierten EGFR Diese Gene. Transfektionsexperimente bei NSCLC-Zelllinien [5,8,9] ergab, dass zwar mutierten EGFR unterziehen stärker und anhaltender Aktivierung bei Ligandenbindung Than dem Wildtyp-Rezeptoren, EGFR Ihre Tätigkeit ist effizienter gehemmt durch Gefitinib und Erlotinib. [ 6,7,8] Die molekulare Grundlage für eine solche differentielle Empfindlichkeit der mutierten Proteine EGFR noch geklärt werden, wie Wildtyp und Mutante Rezeptoren nicht erscheinen deutlich unterscheiden sich in ihrer Fähigkeit, mit Inhibitoren interagieren in vitro. 763 509 854 Wichtig ist, Bindung des Liganden an das mutierte EGFR wurde gezeigt, dass in der selektiven Aktivierung der nachgeschalteten Signalwege Ergebnis, dass PromoteLimit Zelle Überleben, wie beispielsweise die Proteinkinase B (Akt) und der Signalgeber und Aktivatoren der Transkription (STAT) Wege. [8, 9] Die Pro-Überleben Signale Hypothese nachgeschalteten Signalmolekülen transduzierten erscheint unerlässlich für NSCLC, dass Express-Mutante EGFR, wie diese Zellen unter ging massiven Zelltod nach pharmakologische Hemmung der Akt-und STAT-Signal-oder RNA-Interferenz-vermittelte spezifische Suppression des mutierter Rezeptor [8]. Diese Beobachtungen angibt, dass die Erhöhung der Wirksamkeit von Gefitinib und Erlotinib beim NSCLC Patienten Lager EGFR-Mutationen Ergebnisse, zumindest teilweise, von der Aufhebung der Pro-Überleben Signale, auf die die Tumorzellen exprimieren ein mutierter Rezeptor geworden abhängig ist. [8.11]

EGFR Mutationsstatus als prädiktiver Marker der Tyrosinkinase-Inhibitor Response Die ersten Studien EGFR-Mutationen festgestellt, dass mit markanten und dauerhafte Antworten ausgewählt postoperativen Schmerzen leiden. [5.6] Mutationen müssen häufig in einer Subpopulation von NSCLC-Patienten mit Eigenschaften verbunden mit einer nachgewiesen besser Behandlungsergebnis. Frauen, die Nichtraucher, Patienten oder japanischer Herkunft, und bei Patienten mit Adenokarzinom und Histologie, insbesondere Bronchioloalveolarkarzinom [4.12] die größte Datenbank der behandelten Patienten derzeit mit einem einzigen Agenten aus dem BR. 21 Studie, einer randomisierten Studie, in der Klausel Erlotinib gegenüber best supportive care Patient wurde inmit fortgeschrittenem NSCLC, die hatte ein oder zwei Zeilen der Chemotherapie fehlgeschlagen. Diese Studie zeigte deutlich verbesserten Überleben, Erlotinib, obwohl die Rücklaufquote lag bei nur 8,8% 112.160.671 .- Dieser bescheidene Rücklaufquote Might nicht ausschließlich auf solche wichtigen Überleben zu gewinnen. Es sollte sein, dass festgestellt eine große Dosierung der Patienten in dieser Studie hatten die entweder eine geringe Reaktion oder eine stabile Erkrankung; Erwägung, daß eines der wichtigsten Effekte der EGFR-Inhibitoren in präklinischen Studien beobachtet wurde die Fähigkeit zur Verringerung der Zellproliferation, [14] Könnte dies tatsächlich ein wichtiger Effekt. In NSCLC-Zelllinien wurde Apoptose nur Botha beobachtet, wenn die extrazelluläre Signal-regulierte Kinase und der AKT Signalwege durch EGFR-Inhibition blockiert wurden, [14,15], während in Mosten Zelllinien und nur dies nicht möglich war Proliferationshemmung beobachtet wurde. Von den 731 Patienten in die Studie einbezogenen BR.21 wurden 197 für EGFR-Status mit Hilfe von Immunhistochemie (IHC), Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) und Mutationsanalyse bewertet. In der multivariaten Analyse war die objektive Ansprechrate signifikant mit Adenokarzinom Histologie zugeordnet ist, nie-Raucher-Status, und die Expression von EGFR durch IHC.[13] Univariate Analyse zeigte, dass das Überleben war signifikant länger in der Erlotinib Arm Wenn EGFR-Expression war hoch und Tumorzellen hatte eine hohe Anzahl von Kopien der EGFR-Gene, entdeckt durch FISH. Allerdings wurde der Einfluss des EGFR-Status durch eine der drei Methoden der multivariaten Analyse Gebrauchtwagen Entschlossen nicht signifikant. Diese Studie wirft einige Zweifel an der Gültigkeit der Mutationsstatus von EGFR als Prädiktor des Ansprechens und Überlebens auf größere Populationen von Patienten. In dieser Studie wurden jedoch eine große Anzahl von Mutationen identifiziert (24/45, 53%), die zuvor nicht gemeldeten wurden. Diese Daten brauchen daher könnten weitere Bestätigung, vielleicht durch die Durchführung einer Kreuzvalidierung Analyse. Die funktionelle Bedeutung des Romans Mutationen Sollte auch bestätigt werden.

Die Dosierung von Patienten mit anti-EGFR-Therapie in dieser Studie[13] und anderen großen klinischen Studien profitiert [16.17] überschritten die Dosierung von NSCLC-Patienten zu erwarten Hafen eine Mutante EGFR-Gens, bezogen auf die Prävalenz von EGFR-Mutationen in den ermittelten erste Analyse. Etwa 40-50% der Patienten in zwei großen Studien der Phase II von Gefitinib abgeleitet klinischen Nutzen, die ähnlich wie die Zahl der Patienten, die eine große Resonanz plus eine stabile Erkrankung. [16.17] Diese Beobachtungen zeigten, dass erfahrene war, obwohl die Anwesenheit von ein EGFR-Mutation kann eine positive Reaktion auf die zuverlässige Vorhersage Gefitinib und Erlotinib-Behandlung, eine Untergruppe von Patienten, die von Drogen nicht Thesen würde, würde auf der Grundlage des EGFR Mutationsstatus ausgewählt werden profitieren.

Die enge Beziehung zwischen dem Vorhandensein oder mutierte Gene EGFR und der klinischen Reaktion auf TKIs wurde konsequent (Tabelle 1) bestätigt. Da jedoch die Anzahl der NSCLC-Patienten unter gehen EGFR Mutationsanalyse zunimmt, hat sich deutlicher, dass eine kleine, aber ansehnliche, dies Untergruppe von Patienten mit Mutationen nicht zu TKI Behandlung ansprechen. Umgekehrt ist es offensichtlich, dass auch einige patienten, die Gefitinib und Erlotinib-Therapie haben Wildtyp-EGFR reagiert. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Might Verfahren zur Bewertung von EGFR Mutationsstatus müssen optimiert werden, und zusätzliche Markierungen müssen geschaffen werden, um genau zu identifizieren alle NSCLC Patienten, die von anti-EGFR-Therapie profitieren können. Ähnliche Befunde gastrointestinalen Stromatumoren in Patienten mit einem Hinweis darauf, dass Mutationen im Gen c-Kit, scheint es, dass Might Differential EGFR-Mutationen Differential Empfindlichkeiten verleihen TKIs bei NSCLC. In zwei Berichten aus Asien (Taiwan und Japan) oder EGFR-Mutationen Wo die Inzidenz ist deutlich höher nun in der westlichen Welt, um Mutationen im Exon 19 des EGFR-Gens verleihen Empfindlichkeit mehr erscheinen häufiger als Punktmutationen in Exons 20 und 21. [ 18,19] Angesichts der relativen Seltenheit der EGFR-Mutationen bei Kaukasiern, ist es derzeit schwierig, über Arbeit Würdigung erweitern asiatischen postoperativen Schmerzen leiden.

Optimieren EGFR Mutationsanalyse
Es wurde postuliert, dass die Anwesenheit von unentdeckt EGFR-Mutationen könnte erklären, einige der positiven Antworten auf TKIs beobachtet in NSCLC-Patienten Lager scheinbar Wildtyp-EGFR. [12.20] Obwohl mehrere der NSCLC-Serie für die Präsenz von EGFR-Mutationen Consist Analysierte ganz oder teilweise nicht oder gefrorenen Gewebeproben (insbesondere aus resezierten Patienten), die häufigste Art der Probe zur Analyse zur Verfügung, DNA aus Formalin-fixierten, Paraffin-Gewebe eingebettet. Axis Folge der Fixierung Verfahren Ausbeute Hypothese Gewöhnlich Proben minderer Qualität, degradierte DNA, die schwer zu analysieren. Auf der otherhand, bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs, oder bei nur geringen diagnostischen Material verfügbar ist, und es ist oft Zytologie Das macht es schwierig zu implementieren direkte Sequenzierung, wegen der unzureichenden Zahl von Tumorzellen in derProben. Im übrigen, Wildtyp EGFR DNA-Sequenzen aus der normalen Zellen in der Probe-Maske das Vorhandensein von Mutationen. In dieser Hinsicht gibt es einige Hinweise, das ist der CPE ist nur Methode der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durch direkte Sequenzierung verwendet werden könnten nicht erkennen, Mutationen, die unter Zuhilfenahme eines differentiellen Analyse Methode, wie Einzelstrangbrüche Konformation POLYMORPHISM.[21] Kann Weitere Informationen, könnte die Analyse durch die Verwendung neuartiger Techniken auf denaturierenden Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie basiert, die anscheinend empfindlicher als die direkte Sequenzierung zum Nachweis von EGFR-Mutationen auf, sowie durch [22] Entwicklung von Verfahren zur insbesondere die Bestimmung der verbessert werden Mutationen verbreiteten Arten von Wein auf einfachen PCR und Beschränkung Enzym-Verdauung basiert. Mehr über, Roman Daten anzeigt, dass der Einsatz von Laser-Mikrodissektion wählen Tumorzellen führen könnte zur Identifizierung des EGFR Mutationen, die nicht nachweisbar sind, wenn die Nicht-mikrodissezierten Tumorgewebe analyzed.[23] jedoch ist, die meisten dieser Weitere Verfahren sind technisch anspruchsvolle Sache und zu Könnte schwierig zu implementieren in vielen klinischen Labor-Einstellungen. Zusammenfassend könnte die Möglichkeit, dass einige EGFR-Mutationen schwer zu erkennen Mit der einfach zu implementieren, technisch einfache Ansätze unterstreicht die Bedeutung der Einführung zusätzlicher prädiktiven Markern, insbesondere solche, die nicht auf PCR-basierte Analyse von DNA aus Tumor Extrahierte würde davon abhängen Gewebe.

Zusätzliche Marker zur Antwort auf EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren Predict bei NSCLC Mit anderen molekular-gezielten Therapieansätzen, wie die Behandlung von Meta-statische Brustkrebs mit dem anti-humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (anti-HER2)-Antikörper Trastuzumab (Herceptin ®, Genentech Inc.., San Francisco, CA), Überexpression des Zielproteins (dh HER2) ist eine kritische Marke, die zur Auswahl patienten wer von TKI Behandlung profitieren. Mit EGFR[24] Im Gegensatz ist, erste Studien zur NSCLC Patienten, Gefitinib Indiziert war keine unterschiedliche Behandlung Ergebnis in Patienten, die sowohl HER2 überexprimiert und EGFR, verglichen mit denjenigen, die keine HER2-Überexpression. [25,26] Ähnliche Ergebnisse in der ersten Phase II-Studie mit erlotinib.[27] wurden in einem neueren Bericht [28] hatte EGFR-Status wurde durch Verwendung von drei verschiedenen Methoden bestimmt: Direkte Sequenzierung auf das Vorhandensein von Mutationen, EGFR FISH Genkopienzahl zu beurteilen, zu bewerten und zu IHC EGFR Protein Expression zu untersuchen. In dieser Studie wurde "EGFR-Positivität" in irgendeiner Arbeit oder Tests signifikant mit einem besseren Ansprechen auf Gefitinib assoziiert, aber ein besseres Überleben gefunden wurde deutlich findet nur mit einem hohen EGFR-Gens Kopienzahl in der multivariaten Analyse. Dies sind Ergebnisse, Gen-Rallye, in Übereinstimmung mit den Ergebnissen in Erlotinib behandelten Patienten in der unterstützenden BR.21 study.[29] konsistente Ergebnisse Bestimmung der prädiktiven Wert von EGFR-Gens Kopienzahl in Gefitinib behandelten Patienten erreicht haben in unabhängigen Studien wurden unter Verwendung Entweder FISH 772204596 oder einer quantitativen PCR-Assay 82432456. interessanterweise eine signifikante Korrelation zwischen dem Vorhandensein von EGFR-Mutationen und eine hohe EGFR Genkopienzahl gesehen wurde, [23,28,31] hervorgeht, dass die mutierten Allels des EGFR-Gens selektiv Amplified in Tumoren, wie es beobachtet wurde, in EGFR-mutierten NSCLC-Zelllinien. [9.23] auch wenn er möglicherweise attraktiver, war die Erhöhung der Genkopienzahl auf ein Sechs-Kategorie Scoring-System mit FISH-Analyse und einer beliebigen cut-off Wert durch reverse Transkription PCR. Diese Assays werden müssen Validierung in prospektiven Studien und Bestätigung durch andere Labors.

Mitglieder der Familie der ErbB Rezeptoren (EGFR Other Than), die bei heterodimerisieren mit dem EGFR, HER2 Solche Wie, haben auch Knochen als mögliche prädiktive Marker für anti-EGFR-Therapie untersucht. Ebenso Signalmoleküle, die hinter der EGFR-Signalkaskade wie K-ras und Akt, wurden s verwickelt als prädiktive Marker-Funktion Funktion. Obwohl die Reaktion auf Gefitinib zu sein scheint unabhängig von HER2 Ebenen, wie von IHC, das Vorhandensein von somatischen Mutationen [25] Entschlossen, verändern die Struktur des Proteins HER2-Kinase-Domäne wurde berichtet, vor kurzem in NSCLC-Patienten. [32,33] Diese Mutationen bestehen aus kleinen Insertionen und Doppelarbeit Das Ziel HER2 analog zu einer Region oder Exon 19 Deletionen im EGFR-Gen. Mutationen HER2 zu sein scheinen häufiger bei Patienten mit klinischen Charakteristika der Patienten ähnlich wie die Subpopulation Lager EGFR-Mutationen aber erstaunlicherweise kommen sie nie gleichzeitig occure mit EGFR-Mutationen. Die Prävalenz und funktionelle Bedeutung von HER2 Mutationen sollten untersucht Zusätzlich zu der Bestimmung, deren Wert als Marker für die anti-EGFR-Therapie sein.

Interessanterweise s Mutationen im EGFR oder HER2-Gene gefunden worden, um sich gegenseitig ausschließen mit K-RAS-Mutationen. [34,35,36,37] Weitere Informationen, dieGegenwart von K-RAS-Mutationen mit einem Mangel an Reaktion auf die Behandlung und erlotinib.[35] daher das Vorhandensein einer K-ras-Gen-Mutation, die in etwa 30% der NSCLC nachgewiesen ist Gefitinib zugeordnet ist, wird wahrscheinlich ein [38] Nützliche darstellen Marker für die Auswahl patienten Diejenigen, die nicht von anti-EGFR-Therapie profitieren. In einer großen, randomisierten Studie von Chemotherapie mit oder ohne Erlotinib als Erstlinientherapie für fortgeschrittenem NSCLC Patienten wurden Mutationen [39]EGFR, in 13% der Tumoren nachgewiesen werden, wobei längere Überlebenszeit ohne Unterschied der Rasse Therapie 726269623K Mutationen in 21 zugeordnet werden, entdeckt % der Tumoren wurden gesenkt signifikant mit der Zeit bis zur Progression und Überleben in patienten mit Erlotinib plus Chemotherapie behandelt wurde. Diese Ergebnisse zeigen, dass vielleicht ein positiver EGFR-Mutation prognostische Faktoren für das Überleben, unabhängig von der Behandlung mit Erlotinib, und das ist die Kombination von EGFR-Hemmung mit Chemotherapie bei Patienten mit K-ras Mutationen vermieden werden. Schließlich wurde berichtet, dass die Aktivierung von Akt, bestimmt mittels IHC und Phosphorylierung-spezifische Antikörper wurde mit einem besseren Ansprechen auf verglichen mit der Reaktion bei Patienten, die negativ für P-Akt (phosphorylierten Akt) Wurden Gefitinib findet .- Es war ein 844287992 Zwischen statistisch signifikante Assoziation P-Akt Positivität Status und weibliches Geschlecht, eine Geschichte der nie-Raucher, mit Bronchioloalveolarkarzinom und Histologie, was darauf hindeutet, dass die Aktivierung dieses Signalwegs könnte mit dem Vorhandensein von EGFR-Mutationen assoziiert. Sollte es jedoch darauf hingewiesen, dass die Detektion von P-Akt in der Abwesenheit von EGFR-Expression könnte-stellt die Transduktion von einem EGFR-unabhängige Pro-Überleben-Signalisierung, die die praktische anti-EGFR-Therapie weniger Erfolg verspricht. In der Tat, P-Akt-positive Färbung in "EGFR-negativen" NSCLC (dh Tumoren Ohne Mutation oder Amplifikation des EGFR-Gens oder Ausdruck geringe EGFR-Protein) konnte der Behandlung Prädiktoren für ein schlechteres Ergebnis, während -844 287 992 P-Akt-positiven Färbung in "EGFR-positive" Fälle (dh, Tumoren mit einer Mutation, hohe Genkopienzahl oder hohe EGFR Protein-Spiegel) konnte eine Untergruppe-Identifizierung von NSCLC-Patienten auf Gefitinib besonders empfindlich. Gemeinsam Thesen Ergebnisse anzeigt, dass die Entscheidung über die Behandlung mit anti-EGFR-Agenten sollte idealerweise auf der kombinierten Verwendung von Markern, die ausgewertet Mehrere Mittels Differential-Techniken (zB PCR-direkte Sequenzierung, IHC und FISH), Typen oder Muster unterscheiden Wäre stützen (zB extrahierte DNA und Gewebeschnitten).

Sekundäre Mutationen im EGFR-Gen und erworbener Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren zusätzlich zu den primären Widerstand oder anti-EGFR-Therapie mit der Anwesenheit von K-ras Mutation findet, muss [35] Schließlich Widerstand bei NSCLC Patienten, die zunächst beantwortet Gefitinib und Erlotinib sondern Entwicklung Hafen EGFR-Mutationen, die zu den Krankheitsverlauf Behandlung konsequent. Erworbene Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren wurde gezeigt, dass mit dem Eintritt eines Zusätzlichen EGFR-Mutation zugeordnet werden. [42,43] Eine Studie beschrieben das Auftreten einer sekundären Mutation bei einem Patienten mit NSCLC nach erfolgreicher Behandlung. Gefitinib[43] Während die erste Mutation , eine Deletion im Exon 19, verliehen Sensibilität für die Behandlung, eine zweite Punktmutation im Exon 20, die zur Substitution Thr790Met, mehrere induzierte Resistenz gegen EGFR-Inhibitoren. Eine andere Gruppe stellte das gleiche Thr790Met Mutation in zwei oder fünf Patienten mit erworbener Resistenz gegen Gefitinib oder Erlotinib-427 793 461 und ein Sechstel Patienten, deren Tumor fortgeschritten Wenn mit Adjuvans Gefitinib nach kompletter Resektion behandelt. Die Mutation konnte nicht in unbehandelten Tumorproben nachgewiesen werden. Biochemische Analyse der transfizierten Zellen und Wachstumshemmung Studien mit Lungenkrebs Zelllinien BESTÄTIGT das ist die Mutation Thr790Met übertragenen Resistenz bei Tumoren mit EGFR-Mutationen, die normalerweise empfindlich auf Gefitinib oder erlotinib.[42] Zwei Berichte aus Asien gezeigt, das ist die Mutation kann Thr790Met-sein von Diagnose und Resistenz gegen EGFR-TKI. [44,45]

Diese Ergebnisse ähneln den Erfahrungen mit Imatinib bei gastrointestinalen Stromatumoren-Zell-Tumoren und chronische myeloische Leukämie, where-Klausel sekundären Mutationen im c-kit und BCR-ABL-Gene, mit jeweils einer der Hauptgründe für die Resistenz gegenüber Imatinib wurden s verbunden. [46, 47] Interessanterweise wurde der EGFR-Protein mit der zweiten Mutation empfindlich auf CL-387, 785, eine spezifische und irreversible anilinoquinazoline oder EGFR TKI legt nahe, dass der zweiten Generation EGFR-TKI oder möglicherweise eine Rolle bei der Behandlung des NSCLC. In dieser Hinsicht geht Agenten in der klinischen Entwicklung für die Hemmung der Gefitinib und Erlotinib-resistenten-resistente Tumore mit zwei EGFR-Mutationen (Leu858Arg und Thr790Met) wurden in vitro gezeigt. Dieses Screening identifizierten zwei Medikamente, EKB-569 und CI-1033, Die Spektren wurden für ErbB Familienmitglieder Breiter als Erlotinib und Gefitinib und zeigte AktivitätGegen die resistenten Mutationen mutant.[48]EGFR sind viel häufiger in Ostasien, wo die Inzidenz mehr als 40%, und die höhere Inzidenz von Mutationen These korreliert mit einer höheren Response-Rate. Sekundären Mutationen gemeldet wurden bei Asiaten, aber ihre Rolle bei der Modifikation Sensibilität für EGFR-Inhibitoren Knochen ist noch nicht geklärt. [18,49] Es wurde berichtet, dass Might Deletionen in Exon 19 genauer identifizieren sensiblen Tumoren als Punktmutationen, die gefunden wurden Wessen in einigen Tumoren patienten fortgeschritten bei der Behandlung mit gefitinib.[18] es möglich, dass sich einiges Punktmutationen in den Exons erkannt 20 und 21 eine Resistenz Vielmehr Might Than Empfindlichkeit. Über mehr, das Vorhandensein von Mutationen in der ATP-Bindungsstelle wahrscheinlich nicht vorhersagen Reaktion auf anti-EGFR-Therapie mit monoklonalen Antikörpern, Cetuximab wie. [50,51] Interessanterweise berichteten kürzlich, dass es der zweiten Etappe patienten reagierte auf die nach dem Versagen Gefitinib HAT oder mehrere Chemotherapien und Cetuximab. Dieser Befund könnte[52]-Anzeige, die monoklonale Antikörper und TKI haben Differential Wirkmechanismen und Macht effektiv kombiniert werden, um die Erweiterung