Vacunas contra el cáncer: Molecular PRIMA-1 parece restaurar dañado gen P53 a nivel ADN.

Los investigadores suecos y rusos informan que son un medio, la molécula PRIMA-1, han encontrado posibles daños al gen que p53 en nivel de ADN puede arreglarlo. Esto es tan importante porque el gen P53 en más de la mitad es responsable del desarrollo del cáncer. Ver la descripción de una investigación con el gen P53 y cáncer de ovario cáncer ovárico cáncer. bajo

Tengo siguiendo artículos no traducidos, pero esto me parece suficiente para médicos interesados y especialistas médicos.

Restauración de la función de supresor tumoral p53 mutante por un compuesto de bajo peso molecular

Vladimir J.N. Bykov1, Natalia Issaeva1, Alexandre Hultcrantz1, Elena Shilov1, 2, Monica Pugacheva3, Peter Chumakov3, Jan Bergman4, clase g Wiman1 & Galina Selivanova1.

El tumor supresor p53 inhibe crecimiento tumoral principalmente a través de su capacidad de inducir la apoptosis. Las mutaciones en p53 se producen en al menos el 50% de tumores humanos. Hipótesis de esa reactivación de mutante p53 en tales tumores debe desencadenar la apoptosis masiva y eliminar las células tumorales. Para probar esto, proyectó una biblioteca de compuestos de bajo peso molecular para identificar compuestos que pueden restaurar la función de tipo salvaje p53 mutante. Hemos encontrado un compuesto capaz de inducir apoptosis en células de tumor humano a través de la restauración de la función de transactivación transcripcional a p53 mutante. Esta molécula, llamada PRIMA-1, restaurado enlace de ADN de secuencia específica y la conformación activa a p53 mutante proteínas in vitro y en las células vivas. PRIMA-1 había rescatado contacto de ADN y mutantes de p53 estructural. Estudios in vivo en ratones revelaron un anti efecto tumor con ninguna toxicidad aparente. Esta molécula puede servir como un plomo compuesta para el desarrollo de fármacos anticancerígenos dirigidas a p53 mutante.

1. Instituto Karolinska, departamento de Oncología patología, Cancer Center Karolinska, Hospital de Karolinska, Estocolmo, Suecia
2. Instituto de citología y genética, RAN, Novosibirsk, Rusia
3. Engelhardt Instituto de Biología Molecular, Academia de Ciencias de Rusia, Moscú, Rusia
4. Departamento de Biociencias en Novum, Karolinska Institutet, Novum, Huddinge, Suecia
Correspondencia debe ser dirigida al K G Wiman. klas.wiman@mtc.ki.se correo electrónico:

Más del 50% de tumores humanos llevar mutaciones en 17p13, por lo que las estrategias para restaurar la actividad de este supresor tumoral en las células cancerosas se están investigando activamente por las compañías farmacéuticas. Un equipo de investigadores en Suecia y Rusia ahora informar del descubrimiento de un compuesto que reactiva la función de p53 y la esquizofrenia y la apoptosis en células de cáncer humano.

En la edición de marzo de Nature Medicine, Bykov et al describir una pantalla biblioteca química de compuestos que inhiben selectivamente el crecimiento de células tumorales de expresar 17p13 mutantes. Esto condujo al descubrimiento de una molécula pequeña que se llama PRIMA-1 (p53reactivación y la inducción o apoptosis masiva), que inhibe el crecimiento de células expresando una serie de diferentes mutaciones 17p13. p53 es un factor de transcripción que suprime el crecimiento del tumor por varios mecanismos, incluyendo la inducción o apoptosis. Bykov et al mostrar que tratamiento de células tumorales con bellas-1 provocó un aumento sustancial en el número de células sometidas a la apoptosis mediada por caspasa. Además, el crecimiento de tumores que portan mutaciones del p53 fue suprimido en xenógenos ratón siguiente ambos y administración intravenosa o multa-1 intratumoral.

PRIMA-1 induce apoptosis y tumor de crecimiento disminuido de manera dependiente de p53 mutante. 17P13 mutantes que están presentes en un número de diferentes cánceres humanos no enlazar el sitio de enlace de consenso de ADN y Bykov et al demostraron que tratamiento de células con el compuesto restaurado enlace de ADN a 13 de 14 17p13 mutantes. PRIMA-1 también estimula la transcripción de dos genes p53 clásico de destino — p21 y MDM2 — sólo en células que expresan las formas mutantes de 17p13.

No está seguro sobre el mecanismo molecular exacto de multa-1 Bykov et al. Estudios con los anticuerpos monoclonales específicos de conformación revelan que la droga restaura la estructura de tipo salvaje a p53 mutante. PRIMA-1 también rescató esta conformación en ausencia de otras proteínas celulares, lo que indica su capacidad de interactuar directamente con el p53. Los autores están planeando la resonancia magnética nuclear y realizada estudios para más responder preguntas sobre cómo funciona el compuesto de cristalografía de rayos x. Otros péptidos y moléculas pequeñas se han informado previamente para proteger la actividad de enlace de ADN p53 a desnaturalización contra o restaurar un dominio p53 mutante. PRIMA-1 es la primera molécula muestra a convertir p53 en un formulario correctamente plegado, biológicamente activo.

Restauración de la función de supresor tumoral p53 mutante por un compuesto de bajo peso molecular
Bykov, v. j. et al.
Naturaleza med 8, 282-288 (2002)
Puede leer más información sobre el Instituto que esta esta investigación lo hiciste ensitio Web