El cáncer de mama y otros tumores sólidos: Conferencia del Prof. Pinedo sobre cómo tratar con el mismo con fecha 20 de abril 2001

A continuación el texto completo de la conferencia por el profesor Pinedo celebró en la Universidad de Utrecht en Viernes, 20 de abril 2001. Si hay términos médicos no están claros es probable que pueda encontrar una explicación en nuestra página de términos médicos . Intente su búsqueda a través de la lista de palabra, aunque nos damos cuenta de que no todo lo que hay que encontrar. "El tumor primario amigo o enemigo?"
Prof. El Dr. HM Pinedo

David de Wied Conferencia 2001
20 de abril 2001

El tumor primario: amigo o enemigo?


Receptividad a nuevas ideas
En la segunda mitad del siglo 19, el patólogo Virchow estableció la importancia de la estación de drenaje de los ganglios linfáticos y los órganos afectados. Los ganglios linfáticos juegan un papel importante en el cáncer. A finales del siglo 19, el famoso cirujano William Halsted refinado la técnica de la mastectomía y sugirió la necesidad de la eliminación de todos los ganglios axilares con metástasis de que se trata en él (Fig. 1). Debe darse cuenta de que esta obra data de una época en que el tratamiento del cáncer consiste en una cirugía. En ese momento, la extirpación radical de mama y los ganglios linfáticos, sin duda el único camino para la supervivencia del paciente.

En la primera mitad del siglo 20 hizo su aparición la radioterapia, mientras que la terapia hormonal y la quimioterapia son más de 50 años. Poco después de la segunda guerra mundial Farber sugerido el efecto beneficioso de metotrexato en pacientes con leucemia que ya están fijadas. Este antagonista del ácido fólico que resultó ser eficaz en el cáncer de mama y otros tipos de tumores.
Por otra parte, los progresos en la comprensión de la biología e inmunología del tumor en los últimos 20 años las proporciones vertiginosas.
El concepto de Halsted fue, por desgracia, a pesar de todos estos acontecimientos, más de un puesto de siglo. El orden establecido tiene problemas para la integración de las nuevas disciplinas y el conocimiento de la inmunología tumoral en la política moderna multidisciplinar. Pueden estos acontecimientos no se correspondan plenamente con rapidez, provocando demoras innecesarias. La cirugía conservadora de la mama tenía un ejemplo mucho más temprana se pueden introducir, pero el paso era demasiado grande durante mucho tiempo.
Otro ejemplo es la introducción del procedimiento del ganglio centinela. Aquí, el primer nodo en la zona de descarga de un cuerpo en una metástasis microscópicas estudiadas. En ausencia de cáncer, todos los demás nodos sin cambios. Incluso esta intervención llegó demasiado tarde. Por cierto, este procedimiento sigue siendo de aplicación muy limitada. El objetivo principal de la cirugía es la restricción de la mutilación. El paciente no sufre un brazo hinchado, pero yo soy de la opinión de que la preservación de las glándulas también demuestran un efecto beneficioso sobre la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama (fig. 2).

¿Por qué, el hombre, en este caso el oncólogo tan difícil por la borda los viejos hábitos y desplegar rápidamente nuevos conocimientos? Las circunstancias han cambiado desde entonces dramáticamente. David de Wied En esta conferencia me gustaría abogar por una nueva investigación sobre el tratamiento del cáncer localmente avanzado (LUK). También quiero un motivo para la investigación sobre la posibilidad de beneficiarse de los procesos biológicos en el tumor y ganglios linfáticos de drenaje en la lucha contra la metástasis. Esto se puede hacer in situ, dejando el tumor primario durante mucho tiempo mientras se utiliza el conocimiento de la biología del tumor y la inmunoterapia, quimioterapia. Por ahora esto sólo se sugieren para el tratamiento de los tumores localmente avanzados, independientemente de los tratamientos convencionales tienen un pronóstico muy pobre. Muchos estudios clínicos y numerosas experiencias clínicas, que en los últimos 30 años he ganado como oncólogo, tienen esta visión de mí más que reforzar. Deje que el tumor primario y ganglios linfáticos de drenaje, que tuvo muchas respuestas inmunológicas contra el tumor ha desplegado nos ayudaron antes de extirpar el tumor y las glándulas. En la eliminación rápida y apresurada de un gran tumor en la mayoría de los pacientes mueren dentro de unos años todos modos con sus metástasis. El paso parece enorme, pero sin duda vale la pena intentarlo. Lanzamos al bebé con el agua del baño por el tumor y los ganglios linfáticos que drenan inmediatamente después del diagnóstico de quitar?

tumores localmente avanzados
El tratamiento de los pacientes con cáncer localmente avanzado (LUK) es un problema clínico complejo. A pesar de la extirpación quirúrgica del tumor y la radiación de control local por lo general se puede lograr, vemos a menudo un corto tiempo después del tratamiento aparecen metástasis. Estas metástasisinfluyen de forma considerable en el curso de la enfermedad y el pronóstico o la supervivencia de estos pacientes. Esto se aplica a casi todos los tipos de tumores, incluyendo cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de estómago, tumores de cabeza y cuello, etc Estos tumores tienen para hacer el diagnóstico suele ser micrometástasis (mediante la difusión causado tumores de pequeño tamaño a una distancia) con el estándar de diagnóstico no ser detectables. Después del tratamiento del tumor primario, que crecen rápidamente en las metástasis visibles. En el lenguaje popular, este fenómeno durante años interpretarse como un resultado de la exposición al oxígeno de 'las células del tumor durante la cirugía. Con técnicas avanzadas en estos pacientes e incluso los pacientes con tumores pequeños en una etapa temprana de la enfermedad de células cancerosas en la sangre y la médula ósea demostró. Un enfoque multidisciplinario, a partir de algunos tratamientos de quimioterapia para matar las células más sensibles, los resultados del tratamiento para estos pacientes mejoraron. Estos son generalmente de tres ciclos de quimioterapia con el objetivo de reducir el tumor primario y micrometástasis en una eliminación temprana. A continuación, por lo general sigue un tratamiento local con cirugía, radioterapia y, a menudo, y de nuevo tres ciclos de quimioterapia que se usa. Esto se llama la "terapia de sándwich".

propias observaciones
En nuestra institución hemos cáncer de mama localmente avanzado (Lübke), cáncer de esófago y, recientemente, también seleccionado como modelo para un nuevo enfoque en el contexto de un ensayo. Nuestra estrategia se basa en los supuestos de la inmunología y la angiogénesis (crecimiento del vaso sanguíneo) de investigación. Lübke Se trata de un grupo heterogéneo de tumores de mama con diferentes características biológicas y clínicas. Este grupo incluye los tumores mayores de 5 cm, que a menudo se han diseminado a los ganglios linfáticos locorregionales, mientras que con los métodos de investigación convencionales no metástasis a distancia perceptible. Por otra parte, incluso la piel del pecho se ven afectados, la forma más maligna de Lübke. Los pacientes con un Lübke tienen una pequeña posibilidad de recuperación cuando están a solas con cirugía y radioterapia. Menos del 20% de estos pacientes sobreviven cinco años después de este tratamiento continúa. También en este tipo de tumor tiene preoperatoria (neoadyuvante) la quimioterapia, que consiste en tres tratamientos, la supervivencia de los pacientes mejoraron. La mayoría de los pacientes reciben el tratamiento que después de la quimioterapia local de nuevo, el enfoque de sandwich (Fig. 3).

En nuestro estudio, 42 pacientes tratados con más de tres regímenes Lübke preoperatoria consiste en una dosis relativamente alta de la doxorrubicina, ciclofosfamida y la colonia de granulocitos y macrófagos factor estimulante (GM-CSF). GM-CSF es un factor de crecimiento que los precursores de glóbulos blancos en la división de la médula ósea y la maduración. Esto disminuye el riesgo de infección después de la quimioterapia y la reducción de cualquier curso más administrarse sin demora. Además, GM-CSF con características que llevan a la estimulación del sistema inmune. Nuestro objetivo fue el tratamiento al cabo de tres cursos a seguir. Inicialmente, algunos pacientes tratados con cuatro cursos. Pero en el curso del estudio, si los efectos secundarios lo permitiera, cinco y finalmente seis cursos para la operación.

Vimos el 98% de los pacientes con la contracción significativa del tumor (Fig. 4). Sólo un paciente se mantuvo sin cambios en el tamaño del tumor durante la quimioterapia neoadyuvante. Ninguno de los pacientes el tumor creció durante este tratamiento. Los efectos secundarios fueron moderados a severos y, principalmente, con un descenso temporal de los glóbulos blancos y plaquetas. Con cada nuevo curso fue el cuadro sanguíneo se restaura. Otros efectos secundarios fueron la anemia (anemia) en la necesidad de transfusiones de sangre, y la inflamación transitoria de las membranas mucosas. El fracaso clínico del corazón debido a la doxorrubicina nunca fue observado. examen regular de la función del corazón fue la causa en algunos pacientes la terapia neo-adyuvante a cinco tratamientos para reducir y proceder a una mastectomía. No hubo complicaciones fatales, incluso a largo plazo. Los seis pacientes que recibieron cursos preoperatoria tienen una supervivencia libre de enfermedad (sin metástasis) a cinco años de 66% (Fig. 5) y una supervivencia a cinco años de 79% (Fig. 6).
Seis de los 11 pacientes con infiltración de la piel, el subgrupo con mucho el peor pronóstico son libres de la enfermedad. El período de observación después del tratamiento de 42 pacientes ha sido por lo menos 5 años! En algunos casos hemos encontrado un muy fuerte crecimiento excesivo del tejido conectivo en la del pecho, que los macrófagos muchos como el único remanente de la Lübke.

Estos prometedores resultados en los pacientes, este nuevo tratamiento, preoperatorio a largo plazo, incluido el GM-CSF se sometieron llevóa un importante programa de investigación. En un estudio internacional, aleatorizado, estos resultados ampliamente probados. Es para guardar el momento de la intervención quirúrgica también al azar a GM-CSF y G-CSF. G-CSF estimula sólo prolifisatie y la diferenciación de los precursores de glóbulos blancos. Con esta segunda votación, el efecto inmunológico de GM-CSF probado como el efecto de G-CSF inmunológico de GM-CSF niebla (Fig. 7).

efectos inmunológicos de GM-CSF
Estudios inmunológicos y los ensayos clínicos son para el beneficio de la vacunación en el cáncer se han centrado la atención sobre las nuevas estrategias de inmunoterapia en el tratamiento del cáncer. Los últimos protocolos de uso de las características únicas de las células dendríticas descubierto recientemente. Las células dendríticas son
a partir de células madre en la médula ósea. Después de la diferenciación, son profesionales antígeno (proteína de activación inmune en la membrana celular) las células presentadoras. Están totalmente equipadas a los antígenos específicos del tumor presentes en ingenua, células T de memoria. La membrana del cáncer de múltiples proteínas inmunes activar expresó. Obviamente hay muchos antígenos se descubrió. Estos antígenos son objetivos potenciales para la celda de matar a las células T. Estos son los glóbulos blancos que son capaces de ciertas proteínas de la superficie para reconocer y matar. Suponiendo que estas células dendríticas in vivo de células T citotóxicas se pueden activar, nuestro régimen de tratamiento para los pacientes con Lübke modificado y ampliado. Ejemplo de este proceso que el tiempo para desarrollarse.
La probabilidad de que estos efectos son en realidad se dio cuenta de esta manera cada vez mayor (Fig. 8).

Estas hipótesis inmunológica es una de las dos hipótesis de nuestra estrategia. La hipótesis de que la combinación de quimioterapia, el GM-CSF y la presencia prolongada del tumor primario y los ganglios linfáticos de drenaje, lo que lleva a la movilización óptima y la diferenciación de las células dendríticas. De esta forma el tumor-específica de células T matar las células en los ganglios linfáticos axilares activado. Las células T citotóxicas, que encuentran su camino en la sangre, entonces tendría que contribuir a la reducción del tumor y la erradicación de micrometástasis.

Potencialmente los procesos pertinentes
En los últimos años, la investigación ha aumentado la comprensión de la interacción entre el tumor y el sistema inmunológico. Voy a ser una serie de procesos inmunológicos, que nuestra Lübke estrategia podría ser relevante, en pocas palabras.

1) Reducir los factores de producción inmunosupresores. Reducción del tumor primario bajo la influencia de la quimioterapia, la cantidad de factores inmunosupresores de la disminución de las células tumorales. Los tumores producen una proteína que la activación de células T y puede inhibir el crecimiento y la maduración de los frenos de las células dendríticas. La destrucción de las células tumorales, la producción de estas citoquinas inmunosupresoras y la reducción de la inducción de muerte celular de células T más fácil.

2) Mejora de la movilización y la diferenciación de las células dendríticas.
En los pacientes con cáncer de mama localmente avanzado es una diferenciación perturbado o maduración de las células dendríticas se describe. El tratamiento con GM-CSF no sólo mejora la movilización de los precursores de las células dendríticas, pero también es capaz de su maduración y activación, respectivamente, para mejorar y fortalecer. Esto permite una presentación eficaz de los antígenos tumorales y la activación de las células tumorales específicos de matar a las células T producen.

3) estimulada por la movilización de GM-CSF de las células dendríticas en el tumor y la supervivencia lo mejor de linfocitos de infiltración tumoral.
El tratamiento con GM-CSF como resultado un número mayor de células dendríticas en el sitio del tumor y los ganglios linfáticos axilares. En estudios anteriores, un mejor pronóstico en los pacientes con un gran número de células dendríticas en el tumor. Este fenómeno puede explicarse por la protección por las células dendríticas llamadas linfocitos en el tumor de la apoptosis inducida por tumor. Los tumores que expresan Fas ligando puede a través de esta proteína de la muerte celular programada (apoptosis) de activar las células T. Las células dendríticas se ha reportado que las células T pueden proteger contra la muerte programada prematura.

4) La apoptosis de las células tumorales y la activación de células dendríticas cruz-dependiente de las células T citotóxicas.
Las células dendríticas pueden grabar fácilmente y, a continuación fragmentos de la apoptosis celular de estas células apoptóticas presentan antígenos a las células T citotóxicas. Quimioterapiala apoptosis inducida por las células tumorales, la disponibilidad de antígenos tumorales a través de este proceso más fácil.

5) 'cebado' (TAME) de las células citotóxicas específicas del tumor-T en los ganglios linfáticos de drenaje.
Los ganglios linfáticos son el lugar natural para la circulación de las células dendríticas y las células T. Ellos son el microambiente óptimo para proporcionar citoquinas necesarias y las señales co-estimuladoras a la "cebado" de las células T. El mantenimiento de los ganglios linfáticos durante la quimioterapia neoadyuvante, que garanticen condiciones óptimas con el tumor de células dendríticas cargadas de antígeno, las células T pueden tomar para unirse y activar.

La prolongada presencia de tumor-ganglios linfáticos de drenaje, el suministro continuo de antígeno, el celmobilisatie dendríticas y su activación por el gran número de ciclos de quimioterapia con GM-CSF, podría ser una explicación para la supervivencia prolongada de los pacientes con cáncer de mama localmente avanzado.

Propiedades anti-angiogénica del tumor primario
La segunda hipótesis, que se aplica la estrategia, se basa en la producción de proteínas anti-angiogénicos por el tumor primario a través de la sangre micrometástasis cuenta inactiva. La formación de nuevos vasos sanguíneos de los buques existentes, denominado angiogénesis, es un requisito previo para el crecimiento del tumor primario y sus metástasis.
El paso de una avascular de un tumor vascular del tumor poco está determinada por factores pro-y anti-angiogénicos. Un exceso de factores pro-angiogénicos, se forman nuevos vasos, mientras que los inhibidores de la angiogénesis del tumor en el estado latente logrado mantener (Fig. 9). La apoptosis en metástasis latentes es significativamente mayor en comparación a la de los tumores de crecimiento, mientras que la proliferación en ambas situaciones es idéntica. Diferentes tipos de células normales pueden angiogénicos / control de balance anti-angiogénicos, como los fibroblastos, macrófagos y células endoteliales. Recientemente descubrí mi doctorado Henk Verheul que el transporte de plaquetas en la sangre "factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El transporte de plaquetas, salvo este factor angiogénico muy potente, otros agentes angiogénicos y anti-angiogénicos en compartimentos especiales. Debido al continuo choque de las plaquetas en los tumores sólidos (de captura) es una emanación constante de estos factores en el lugar del tumor sólido, independientemente del tipo de tumor. Una relación entre el mal pronóstico de los pacientes con cáncer y un alto número de plaquetas circulantes no está fuera de lugar.

Los factores anti-angiogénicos
Tenemos en los últimos años por el trabajo de Judah Folkman y su grupo aprendieron más acerca de los factores anti-angiogénicos. En su modelo animal es un péptido que se muestra a angiostatina, que se emite por el tumor primario. La sustancia es un sitio anti-angiogénico de las micrometástasis (Fig. 10).
Después de la eliminación del tumor primario se manifiesta en rápido crecimiento metástasis en su modelo animal. Incluso en pacientes con cáncer de mama están circulando factores angiogénicos y anti-angiogénica ha sido demostrada. En algunos pacientes el suero estimula las células endoteliales in vitro, mientras que la sangre de otros, una inhibición de las células vasculares. Esta inhibición puede ser eliminado mediante el uso de un anticuerpo contra la sustancia trombospondina anti-angiogénico, lo que indica un posible papel anti-angiogénicos para esta proteína. Por tanto, parece que el tumor primario responsable de la liberación de varios factores pro-y anti-angiogénicos en la sangre. La fuente exacta de estos factores aún no está claro. Sorprendentemente, al igual que angiostatina, varios fragmentos de proteínas más grandes de la matriz extracelular y el plasma, un efecto anti-angiogénico. Varias de estas sustancias se encuentran ahora en estudio clínico temprano.
Fin escuchar fragmentos de la fibronectina, el colágeno XVIII, el plasminógeno y la protrombina, todos liberados durante la construcción y la destrucción del tejido tumoral con su matriz extracelular.
Se hizo, probablemente, que una metalo-elastasa de los macrófagos, la uroquinasa y la matriz metaloproteinasa-3 son responsables de la producción de angiostatina. También se sabe que la introducción (transfección) del gen de GM-CSF en células de cáncer de su desarrollo en un in vivo inhibe tumores. Este efecto va de la mano con un mayor número de macrófagos en estos tumores y un incremento en los niveles sanguíneos de angiostatina en el animal experimental. Estas observaciones sugieren que la producción del inhibidor de la angiogénesis (s) un papel de GM-CSF. No es inconcebible que otros fragmentos anti-angiogénico de las grandes proteínas producidas de manera similar. Hemos encontrado en nuestros pacientes después dequimio-inmunoterapia es también un fuerte incremento en el número de macrófagos en el tumor. Esta es probablemente una consecuencia de la GM-CSF. Por analogía con el modelo animal, los macrófagos pueden ser responsables de la producción de angiostatina y otros fragmentos de la proteína inhibe la angiogénesis.

La segunda hipótesis es que la presencia prolongada del tumor primario durante el tratamiento conduce a una liberación continua de los péptidos anti-angiogénico en la sangre. La producción de estos factores se llevaría a cabo tanto en el cáncer y el estroma (por ejemplo, los macrófagos infiltrantes). Esta factores anti-angiogénicos pueden micrometástasis en un estado latente de la limpieza y la sinergia muestran con quimioterapia. Tras la compra del tumor primario antes de la final de la sistémica (medicinales) de tratamiento, una reacción inflamatoria local en el lugar del tumor original persiste. La conversión de los tejidos que, como en el tumor, lo que lleva a la degradación de la matriz extracelular por proteasas y la escisión enzimática de las proteínas extracelulares y plasma estimular. Los fragmentos de estas proteínas fueron, como en el animal, angiostatina pueda contener. Emisión de estos factores a la sangre inhibe el crecimiento de las micrometástasis y sinérgica con la quimioterapia, que va a continuar. Actualmente estamos explorando, antes, durante y después del tratamiento neoadyuvante, el efecto del plasma y el suero de pacientes con tumores localmente avanzados sobre la proliferación de células endoteliales. También estamos en busca de fragmentos de la inhibición de la angiogénesis de las proteínas de matriz extracelular.

Otros tumores localmente avanzados
Ya es hora de que investigaciones similares se ha creado con otros tumores localmente avanzados. En nuestro Instituto hemos empezado a carcinoma de esófago. También en este tipo de tumor, no es más que el tratamiento sándwich. Este tumor es el cáncer de mama localmente avanzado y el Lübke un pronóstico muy pobre por la presencia de micrometástasis. Con tres ciclos de quimioterapia para el tratamiento local y tres después de esto, los resultados siguen siendo muy poco satisfactoria. Al igual que con el tiempo Lübke comparamos quimio-inmunoterapia con el enfoque estándar de sándwich. Otros tumores localmente avanzados de este tipo de estudios son elegibles para el cáncer gástrico, cáncer de vejiga y tumores en la cabeza y el cuello.

Relación entre dos hipótesis
Es obvio que las dos hipótesis discutidas en la estrategia se apoya entre sí. Hay una interacción importante entre los efectos inmunológicos y anti-angiogénicos de nuestra estrategia de tratamiento para estos tumores localmente avanzados. factores pro-angiogénicos como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en el laboratorio a los pacientes e inhibir la función de las células dendríticas. Las plaquetas pueden desempeñar un papel en este proceso. Es probable que los inhibidores de la angiogénesis tendrá un efecto contrario. Las moléculas de adhesión, que son esenciales para la interacción entre el endotelio y los linfocitos son suprimidos por factores pro-angiogénicos, cuando regresaba de la exposición a inhibidores de la angiogénesis como la trombospondina y el factor plaquetario 4.

Conclusión
la quimioterapia neoadyuvante prolongado combinado con GM-CSF parece dar resultados favorables en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. Los supuestos detrás de esta estrategia supone que los procesos biológicos en el tumor primario puede ser explotada por el oncólogo. En nuestros pacientes el efecto fue más pronunciado en los seis ciclos de quimioterapia. También preservar el tumor primario y ganglios linfáticos de drenaje por lo meses que quedan al margen de un cirujano y / o radio-oncólogo. Durante este período él nunca la progresión del tumor primario. Las metástasis no se produjo durante el tratamiento neo-adyuvante. Esto es cierto incluso para los tumores con infiltración de la piel. Los datos sugieren que estos ganglios linfáticos es un importante "línea de vida para estos pacientes de alto riesgo.

Nuestros resultados y los de estudio preclínico recientes justifican una perspectiva nueva y fresca en el tratamiento de la (localmente avanzado) tumores primarios. La investigación ulterior sobre el valor de la terapia neoadyuvante a largo plazo, utilizando las propiedades biológicas del tumor primario y sus ganglios linfáticos de drenaje, en mi opinión, muy urgente. Hemos puesto en marcha un ensayo internacional aleatorio, el juicio de Spinoza, la terapia convencional sándwich y prolongada planteamiento preoperatorio quimio-inmunoterapia para pacientes con cáncer de mama comparando este grupo.
Es hora de que nospor la borda los principios arraigados y aún más y sobre todo un mejor uso de las nuevas disciplinas y, ciertamente, el enriquecimiento mayoría de nuestro conocimiento de la biología del tumor.
Halsted llevó a cabo su importante labor en el siglo XIX. Nuestro trabajo en el siglo 21 no debe retrasar el resultado de la misma, que en el último siglo en el desarrollo de técnicas como la cirugía conservadora de seno y el procedimiento del ganglio centinela han experimentado. Ideas fijas dar paso en aras de una rápida implementación de nuevos principios. Las nuevas ideas no debe descartarse a priori.


Currículum vitae

Michael Herbert (Bob) Pinedo (1943) estudió medicina en Leiden. Después de su título de médico en 1967, su doctorado en 1972 y su registro como un internista, se convirtió en chef de la clínica del Departamento de Medicina Interna del Hospital Universitario de Utrecht.

De 1974 a 1976 fue profesor invitado en el Instituto Nacional del Cáncer en los Estados Unidos, donde los estudiantes de farmacia capacitados. En 1976 se convirtió en jefe del grupo de oncología de la AZU. La Vrije Universiteit de Amsterdam en 1979, luego lo nombró profesor y jefe de Oncología Médica. En medio de Pinedo se asoció con un número de años que los holandeses Cancer Institute / Antoni van Leewenhoekziekenhuis. Primero como Jefe de Laboratorio de Farmacología y más tarde como Director de Investigación Clínica.

Bob Pinedo es considerado como un investigador de renombre internacional. A lo largo de su carrera académica se caracteriza por el mecanismo de los agentes anti-cáncer. El énfasis está en la investigación clínica y experimental. Dentro de su departamento ha desarrollado la inmunoterapia, la angiogénesis y la investigación en terapia génica. La apreciación de su trabajo se reflejó en los precios diferentes: el de Bristol-Myers Squibb Foundation cáncer Premio Grant (1992), el Premio Internacional de Quirón bioclínicas de Investigación y Formación (1993), el Premio Josef Steiner (1995) y el Premio de Spinoza (1997). Bob Pinedo es un miembro de la Real Academia Holandesa de Ciencias y fue nombrado Caballero del León Holandés.

Derecho de Autor de esta conferencia celebrada por el profesor. Pinedo y puestos a disposición por la Universidad de Utrecht, quegracias.