Borstkanker en andere solide tumoren: Lezing prof. dr. Pinedo over aanpak hiervan d.d. 20 april 2001

Onderstaand de volledige tekst van de lezing die Prof Pinedo hield op de Universiteit van Utrecht op vrijdag 20 april 2001. Mochten er medisch termen niet duidelijk zijn dan kunt u een verklaring wellicht vinden op onze pagina medische termen. Zoek met de zoekmachine per woord door de lijst, hoewel we ons realiseren dat niet alles daar terug te vinden is. 'Primaire tumor, vriend of vijand?'
Prof. Dr. H.M. Pinedo

David de Wied-lezing 2001
20 april 2001

De primaire tumor: vriend of vijand?


Ontvankelijkheid voor nieuwe ideeën 
In de tweede helft van de 19e eeuw stelde de patholoog-anatoom Virchow het belang vast van de lymfeklier als afvoerstation van aangedane organen. Lymfeklieren spelen een belangrijke rol bij kanker. Aan het einde van de 19e eeuw verfijnde de beroemde chirurg William Halsted de techniek van de borstamputatie en stelde hij de noodzaak tot verwijdering van alle okselklieren met de daarin aanwezige uitzaaiingen aan de orde (fig. 1). U moet zich realiseren dat dit werk dateert uit een tijd waarin kankerbehandeling slechts uit chirurgie bestond. In die tijd was het radicaal wegsnijden van borst en lymfeklieren zonder discussie de enige uitweg met een kans op overleving van de patiënt.

In de eerste helft van de 20e eeuw deed de radiotherapie haar intrede, terwijl ook de hormoontherapie en chemotherapie inmiddels meer dan 50 jaar bestaan. Kort na de 2e wereldoorlog stelde Farber het gunstige effect van methotrexaat bij leukemiepatiëntjes al vast. Deze foliumzuur-antagonist bleek later ook effectief bij borstkanker en andere tumortypen.
Bovendien heeft de voortgang in de kennis van de biologie en immunologie van de tumor in de afgelopen 20 jaar duizelingwekkende vormen aangenomen. 
Het concept van Halsted hield helaas, ondanks al deze ontwikkelingen, meer dan een eeuw stand. De gevestigde orde heeft moeite met het integreren van de nieuwe disciplines en van de kennis van de tumor-immunologie in het moderne multidisciplinaire beleid. Zij kunnen deze ontwikkelingen niet in snel tempo ten volle volgen, wat tot onnodige vertragingen leidt. De borstsparende ingreep had bijvoorbeeld veel eerder kunnen worden ingevoerd, maar de stap bleek lange tijd te groot. 
Een ander voorbeeld is de introductie van de schildwachtklier procedure. Hierbij wordt de eerste klier in het afvoergebied van een orgaan op microscopische uitzaaiing onderzocht. Bij afwezigheid van kanker worden alle overige klieren ongemoeid gelaten. Ook deze ingreep kwam veel te laat. Overigens vindt deze procedure nog steeds op te beperkte schaal toepassing. Hoofddoel van de ingreep is beperking van de mutilatie. De patiënt wordt een opgezette arm bespaard, maar ik ben de mening toegedaan dat het behoud van de klieren ook een gunstig effect zal blijken te hebben op de overleving van de patiënt met borstkanker (fig. 2). 

Waarom heeft de mens, in dit geval de oncoloog, zo'n moeite oude gewoontes overboord te zetten en nieuwe kennis snel te implementeren? De omstandigheden zijn immers drastisch gewijzigd. In deze David de Wied-lezing wil ik een lans breken voor nieuw onderzoek op het gebied van de behandeling van lokaal uitgebreide vormen van kanker (LUK). Daarbij wil ik een pleidooi houden voor onderzoek naar de mogelijkheid tot profiteren van de biologische processen in de tumor en afvoerende lymfeklieren bij de bestrijding van de uitzaaiingen. Dit kan door het in situ laten van de primaire tumor gedurende langere tijd, terwijl gebruik wordt gemaakt van de verworven kennis van de tumor-biologie en de chemo-immunotherapie. Vooralsnog stel ik dit alleen voor ter behandeling van lokaal uitgebreide tumoren, die ongeacht de toegepaste conventionele behandelingen een zeer slechte prognose hebben. Veel klinisch onderzoek en talloze klinische ervaringen, die ik in de afgelopen 30 jaar als oncoloog heb opgedaan, hebben deze visie bij mij alleen maar versterkt. Laat de primaire tumor en de afvoerende lymfeklieren, waarin het immuunsysteem reeds talloze reacties tegen het gezwel heeft ingezet, ons bijstaan voordat wij dit gezwel én de klieren verwijderen. Bij snelle en haastige verwijdering van een groot gezwel overlijden de meeste patiënten hoe dan ook binnen enkele jaren aan hun uitzaaiingen. De stap lijkt groot, maar het is zeker een poging waard. Gooien wij het kind niet met het badwater weg door de tumor en de afvoerende klieren direct na de diagnose te verwijderen?

Lokaal uitgebreide tumoren
De behandeling van patiënten met een lokaal uitgebreide vorm van kanker (LUK) is een complex klinisch probleem. Hoewel door operatieve verwijdering van de tumor en bestraling meestal lokale controle kan worden bereikt, zien we vaak korte tijd na de behandeling uitzaaiingen verschijnen. Deze uitzaaiingen beïnvloeden in sterke mate het ziektebeloop en de prognose c.q. de overleving van deze patiënten. Dit geldt voor vrijwel alle tumortypen, inclusief borstkanker, slokdarmkanker, maagkanker, tumoren van het hoofd-halsgebied etc. Deze tumoren hebben bij het stellen van de diagnose meestal micrometastasen (door uitzaaiing ontstane kleine gezwellen op afstand) die met standaard diagnostiek niet aantoonbaar zijn. Na behandeling van het primaire gezwel groeien zij echter snel uit tot zichtbare metastasen. In de volksmond werd dit verschijnsel jarenlang uitgelegd als een gevolg van de blootstelling van tumorcellen aan 'zuurstof' tijdens de operatie. Met geavanceerde technieken zijn bij deze patiënten en zelfs bij patiënten met een kleine tumor in een vroeg stadium van de ziekte kankercellen in bloed en beenmerg aangetoond. Een multidisciplinaire aanpak, waarbij begonnen wordt met enkele cytostaticakuren om de meest gevoelige cellen te doden, heeft de behandelingsresultaten voor deze patiënten verbeterd. Hierbij worden meestal drie kuren chemotherapie toegediend met als doel de primaire tumor te verkleinen en micrometastasen in een vroeg stadium te elimineren. Daarna volgt meestal een lokale behandeling met chirurgie, en vaak nog radiotherapie, waarna wederom drie cycli chemotherapie worden toegepast. Dit noemen we de zogenaamde 'sandwich behandeling'. 

Eigen observaties
In ons instituut hebben we het lokaal uitgebreide borstkanker (LUBK) , en recentelijk ook het slokdarm carcinoom, gekozen als model voor een nieuwe aanpak in studieverband. Onze strategie berust op hypothesen uit de immunologie en het angiogenese (vaatgroei) onderzoek. Het LUBK bestaat uit een heterogene groep borsttumoren met verschillende biologische en klinische eigenschappen. Tot deze groep behoren tumoren groter dan 5 cm, die vaak naar locoregionale lymfeklieren zijn uitgezaaid, terwijl met conventionele onderzoeksmethoden geen metastasen op afstand aantoonbaar zijn. Daarbij kan ook de huid van de borst aangetast raken, de meest kwaadaardige vorm van LUBK. Patiënten met een LUBK hebben een kleine kans op genezing wanneer zij alleen met chirurgie en radiotherapie worden behandeld. Minder dan 20% van deze patiëntengroep leeft vijf jaar na deze behandeling nog steeds. Ook bij dit tumortype heeft preoperatieve (neo-adjuvante) chemotherapie, bestaande uit drie kuren, de overleving van de patiënten verbeterd. De meeste patiënten krijgen dan na de locale behandeling weer chemotherapie, de sandwich-benadering (fig. 3). 

In onze studie werden 42 patiënten met LUBK behandeld met meer dan drie pre-operatieve kuren die bestaan uit een vrij hoge dosis doxorubicine, cyclofosfamide en Granulocyte-Macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). GM-CSF is een groeifactor die de voorstadia van de witte bloedcel in het beenmerg tot deling en rijping brengt. Zo wordt de kans op infectie na chemotherapie verkleind en iedere nieuwe kuur zonder vertraging toegediend. Daarnaast heeft GM-CSF ook eigenschappen die tot stimulatie van het immuunsysteem leiden. Ons doel was de behandeling na drie kuren voort te zetten. Aanvankelijk werden enkele patiënten met vier kuren behandeld. Maar in het verloop van de studie werden, als de bijwerkingen dit toelieten, vijf en uiteindelijk zes kuren voor de operatie gegeven. 

We zagen bij 98% van de patiënten een aanzienlijke verkleining van de tumor (fig. 4). Slechts bij één patiënt bleef het gezwel onveranderd in grootte tijdens de neo-adjuvante chemotherapie. Bij geen van de patiënten groeide de tumor tijdens deze behandeling. De bijwerkingen waren matig tot ernstig en betroffen vooral een tijdelijke daling van de witte bloedcellen en bloedplaatjes. Bij iedere nieuwe kuur was het bloedbeeld echter weer hersteld. Andere bijwerkingen waren anemie (bloedarmoede) met behoefte aan bloedtransfusie, en kortstondige ontsteking van de slijmvliezen. Klinisch hartfalen als gevolg van de doxorubicine werd nimmer waargenomen. Regelmatig onderzoek naar de hartfunctie was wel de aanleiding bij enkele patiënten de neo-adjuvante therapie tot vijf kuren te beperken en over te gaan tot de borstamputatie. Er deden zich geen dodelijke complicaties voor, ook niet op langere termijn. De patiënten die zes preoperatieve kuren kregen hebben een ziektevrije (zonder uitzaaiingen) vijf-jaars overleving van 66% (fig. 5) en een vijf-jaars overleving van 79% (fig. 6).
Zes van de 11 patiënten met huidinfiltratie, de subgroep met verreweg de slechtste prognose, zijn ziektevrij. De observatieperiode na behandeling van alle 42 patiënten is inmiddels minstens 5 jaar! In sommige gevallen vonden wij een zeer sterke woekering van het bindweefsel in de verwijderde borst, waarin vele macrofagen als enige restant van de LUBK.

Deze hoopgevende resultaten bij patiënten, die deze nieuwe, langdurige preoperatieve behandeling met inbegrip van GM-CSF ondergingen, hebben geleid tot een groot onderzoeksprogramma. In een internationale, gerandomiseerde studie worden de genoemde bevindingen op grote schaal getoetst. Daarbij wordt behalve naar het moment van de operatieve interventie ook gerandomiseerd tussen GM-CSF en G-CSF. G-CSF stimuleert alleen de prolifisatie en differentiatie van de voorstadia van de witte bloedcel. Met deze tweede loting wordt het immunologisch effect van de GM-CSF getoetst, aangezien G-CSF het immunologisch effect van GM-CSF mist (fig. 7).

Immunologische effecten van GM-CSF 
Immunologische studies en klinisch onderzoek naar o.a. het nut van vaccinaties bij kanker hebben de aandacht gevestigd op nieuwe immunotherapeutische strategieën bij de behandeling van kanker. De nieuwste protocollen maken gebruik van de unieke eigenschappen van de recent ontdekte dendritische cellen. Dendritische cellen zijn
afkomstig van stamcellen in het beenmerg. Na differentiatie worden zij professionele antigeen (immuunactiverend eiwit op de celmembraan) presenterende cellen. Zij zijn optimaal uitgerust om tumorspecifieke antigenen te presenteren aan naïeve, memory T-cellen. Op de membraan van de kankercel worden meerdere immuunactiverende eiwitten tot expressie gebracht. Het spreekt vanzelf dat er nog vele antigenen zullen worden ontdekt. Deze antigenen zijn potentiële doelen voor cel dodende T-cellen. Dit zijn witte bloedcellen die in staat zijn cellen met bepaalde oppervlakte-eiwitten te herkennen en te doden. Uitgaande van de veronderstelling dat dendritische cellen in vivo deze cytotoxische T-cellen kunnen activeren, werd ons behandelschema voor patiënten met LUBK aangepast en verlengd. Zo kreeg dit proces maximaal de tijd om tot ontwikkeling te komen.
De kans dat deze effecten daadwerkelijk worden gerealiseerd wordt op deze manier steeds groter (fig. 8). 

Deze immunologische hypothese is één van de twee hypothesen van onze strategie. De hypothese veronderstelt dat combinatie van chemotherapie, GM-CSF én de langdurige aanwezigheid van de primaire tumor en de drainerende lymfeklieren, leidt tot mobilisatie en optimale differentiatie van dendritische cellen. Op deze manier worden de tumorspecifieke cel dodende T-cellen in de oksel-lymfeklieren geactiveerd. De cytotoxische T-cellen, die hun weg naar het bloed vinden, zouden vervolgens bij moeten dragen aan een verkleining van de tumor en uitroeiing van micrometastasen. 

Potentieel relevante processen 
In de afgelopen jaren heeft onderzoek groter inzicht gegeven in de interactie tussen tumoren en het immuunsysteem. Ik zal een aantal immunologische processen, die voor onze strategie bij LUBK relevant kunnen zijn, kort toelichten. 

1) Afname productie immuunsuppressieve factoren. Verkleining van de primaire tumor onder invloed van de chemotherapie zal de hoeveelheid immuunsuppressieve factoren afkomstig van de tumorcellen verminderen. Tumoren produceren eiwitten die de activatie van T-cellen kunnen remmen en die de groei en rijping van dendritische cellen remmen. Vernietiging van tumorcellen zal de productie van deze immuunsuppressieve cytokinen verminderen en de inductie van cel dodende T-cellen vergemakkelijken.

2) Verbeterde mobilisatie en differentiatie van dendritische cellen. 
Bij patiënten met lokaal uitgebreide borstkanker is een gestoorde uitrijping c.q. differentiatie van dendritische cellen beschreven. De behandeling met GM-CSF versterkt niet alleen de mobilisatie van de voorstadia van de dendritische cel, maar is tevens in staat hun uitrijping en activatie respectievelijk te verbeteren en te versterken. Hierdoor kan een efficiënte presentatie van tumor antigenen en activatie van tumorspecifieke cel dodende T-cellen plaatsvinden. 

3) Door GM-CSF gestimuleerde mobilisatie van dendritische cellen naar de tumor en daardoor verbeterde overleving van tumor infiltrerende lymfocyten. 
Behandeling met GM-CSF resulteert in een groter aantal dendritische cellen ter plaatse van de tumor en oksel-lymfeklieren. In eerdere studies werd een betere prognose waargenomen bij patiënten met een groot aantal dendritische cellen in de tumor. Dit fenomeen kan worden verklaard door bescherming door dendritische cellen van lymfocyten in de tumor tegen zogenaamde tumor geïnduceerde celdood. Tumoren die het Fas-ligand tot expressie brengen kunnen via dit eiwit geprogrammeerde celdood (apoptose) van T-cellen teweegbrengen. Er is beschreven dat dendritische cellen deze T-cellen kunnen beschermen tegen de voortijdige geprogrammeerde dood. 

4) Apoptose van de tumorcel en dendritische cel-afhankelijke kruisactivatie van cytotoxische T-cellen. 
Dendritische cellen kunnen met gemak apoptotische celfragmenten opnemen en vervolgens de antigenen van deze apoptotische cellen presenteren aan cytotoxische T-cellen. Door chemotherapie geïnduceerde apoptose van tumorcellen zal de beschikbaarheid van tumorantigenen ook via dit proces worden vergemakkelijkt.

5) 'Priming' (africhten) van tumorspecifieke cytotoxische T-cellen in de drainerende lymfeklieren. 
Lymfeklieren vormen het natuurlijke trefpunt voor dendritische cellen en circulerende T-cellen. Zij vormen het optimale micromilieu voor het leveren van vereiste cytokinen en co-stimulerende signalen bij het 'primen' van T-cellen. Het in stand houden van de lymfeklieren tijdens de neo-adjuvante chemotherapie verzekert optimale omstandigheden waarin met tumorantigeen beladen dendritische cellen T-cellen kunnen treffen, aan zich binden en activeren. 

De langere aanwezigheid van de tumor-drainerende lymfeklieren, het continue aanbod van antigenen, de dendritische celmobilisatie en hun activering door het grote aantal chemotherapie cycli met GM-CSF, zou een verklaring kunnen zijn voor de langdurige overleving van onze patiënten met lokaal uitgebreide borstkanker.

Anti-angiogene eigenschappen van de primaire tumor
De tweede hypothese, waarop onze toegepaste strategie rust, gaat uit van de productie van anti-angiogene eiwitten door de primaire tumor, die via het bloed de micrometastasen 'slapende' houden. De vorming van nieuwe bloedvaten vanuit bestaande vaten, angiogenese genaamd, is een vereiste voor de groei van de primaire tumor en haar uitzaaiingen. 
De omschakeling van een avasculair tumortje naar een vasculaire tumor wordt bepaald door pro- en anti-angiogene factoren. Bij een overmaat aan pro-angiogene factoren zullen nieuwe vaten worden gevormd, terwijl angiogeneseremmers tumoren in de 'slapende' toestand weten te houden (fig. 9). De apoptose in 'slapende' metastasen is sterk toegenomen in vergelijking met die in groeiende tumoren, terwijl de proliferatie in beide situaties gelijk is. Verschillende normale celsoorten kunnen het angiogene/anti-angiogene evenwicht beïnvloeden, zoals fibroblasten, macrofagen en endotheelcellen. Recent ontdekte ik met mijn promovendus Henk Verheul dat de thrombocyt het transportmiddel is in ons bloed van de 'Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). De thrombocyt transporteert behalve deze zeer potente angiogene factor ook andere angiogene en anti-angiogene stoffen in speciale compartimenten. Als gevolg van het continue vastlopen van bloedplaatjes in solide tumoren ('trapping') vindt een voortdurende uitstorting van deze factoren plaats in de solide tumor, ongeacht het tumortype. Een relatie tussen de slechte prognose van kankerpatiënten en een hoog aantal circulerende bloedplaatjes is niet uit de lucht gegrepen.

De anti-angiogene factoren
Wij hebben in de afgelopen jaren door het werk van Judah Folkman en zijn groep steeds meer geleerd over anti-angiogene factoren. In hun diermodel is een peptide aangetoond, het angiostatine, dat door de primaire tumor wordt afgegeven. Deze stof veroorzaakt anti-angiogenese ter plaatse van micrometastasen (fig. 10). 
Na verwijdering van de primaire tumor manifesteerden zich snel groeiende metastasen in hun diermodel. Ook bij patiënten met borstkanker zijn circulerende angiogene en anti-angiogene factoren aangetoond. Bij sommige patiënten stimuleert het serum endotheelcellen in vitro, terwijl het bloed van anderen juist een remming van deze vaatcellen veroorzaakt. Deze remming kon worden opgeheven met behulp van een antilichaam tegen de anti-angiogene stof thrombospondine, hetgeen mogelijk wijst op een anti-angiogene rol voor dit eiwit. Het lijkt er dus op dat de primaire tumor verantwoordelijk is voor het vrijmaken van verschillende pro- en anti-angiogene factoren in het bloed. De exacte bron van deze factoren is echter nog onduidelijk. Opmerkelijk is dat evenals angiostatine, allerlei fragmenten van grotere extracellulaire matrix- en plasma-eiwitten een anti-angiogene werking hebben. Verschillende van deze stoffen worden inmiddels in vroeg-klinisch onderzoek bestudeerd.
Hiertoe horen fragmenten van fibronectine, collageen XVIII, plasminogeen en prothrombine die alle vrijkomen tijdens opbouw en afbraak van tumor-weefsel met haar extracellulaire matrix.
Het is waarschijnlijk gemaakt dat een metallo-elastase afkomstig van macrofagen, het urokinase en matrix-metalloproteinase-3 verantwoordelijk zijn voor de productie van angiostatine. Verder is bekend dat introductie (transfectie) van het GM-CSF gen in kankercellen hun uitgroei tot een tumor in vivo afremt. Dit effect gaat hand in hand met een toename van het aantal macrofagen in deze tumoren en een stijging van bloedwaarden van angiostatine in het proefdier. Deze waarnemingen suggereren dat er voor de productie van angiogenese-remmer(s) een rol is weggelegd voor GM-CSF. Het is niet ondenkbeeldig dat andere anti-angiogene fragmenten van grote eiwitten op vergelijkbare wijze worden geproduceerd. Wij vonden bij onze patiënten na de chemo-immunotherapie ook een sterke toename van het aantal macrofagen in de tumor. Dit is waarschijnlijk een gevolg van de GM-CSF behandeling. Naar analogie van het diermodel zijn deze macrofagen mogelijk verantwoordelijk voor de productie van angiostatine en andere angiogenese-remmende eiwitfragmenten.

De tweede hypothese houdt in dat de langdurige aanwezigheid van de primaire tumor tijdens de behandeling leidt tot een continue afgifte van anti-angiogene peptiden aan het bloed. De productie van deze factoren zou dan plaats vinden in zowel de kankercel als het daartussen liggende stroma (bijvoorbeeld infiltrerende macrofagen). Deze anti-angiogene factoren kunnen micrometastasen in een 'slapende' toestand houden en synergie vertonen met de chemotherapie. Bij afname van de primaire tumor vóór het einde van de systemische (medicamenteuse) behandeling, zal een locale ontstekingsreactie op de plaats van de oorspronkelijke tumor blijven voortbestaan. Weefselombouw zal, net als in de tumor, leiden tot afbraak van de extracellulaire matrix door proteasen en de enzymatische klieving van extracellulaire en plasma-eiwitten stimuleren. De fragmenten afkomstig van deze eiwitten zouden, evenals in het proefdier, angiostatine kunnen bevatten. Afgifte van deze factoren aan het bloed zal de groei van micrometastasen remmen en synergistisch werken met de chemotherapie, die wordt voortgezet. Momenteel onderzoeken wij, voor, tijdens en na de neo-adjuvante therapie, het effect van plasma en serum van de patiënt met een lokaal uitgebreide tumor op de proliferatie van endotheelcellen. Daarnaast zijn wij op zoek naar angiogenese-remmende fragmenten van extracellulaire matrix eiwitten.

Andere lokaal uitgebreide tumoren
Het is hoog tijd dat er vergelijkbaar onderzoek wordt opgezet bij andere lokaal uitgebreide tumoren. In ons instituut zijn wij inmiddels begonnen met het slokdarm-carcinoom. Ook bij dit tumor-type is men niet verder gekomen dan de sandwich-behandeling. Deze tumor heeft evenals de lokaal uitgebreide borstkanker LUBK een zeer slechte prognose door de aanwezige micrometastasen. Met drie kuren chemotherapie voor de lokale behandeling en drie na afloop hiervan, blijven de resultaten zeer onbevredigend. Evenals bij de LUBK vergelijken wij langdurige chemo-immunotherapie met de standaard sandwich-benadering. Andere lokaal uitgebreide tumoren die voor dit soort studies in aanmerking komen zijn het maagcarcinoom, blaascarcinoom en tumoren in het hoofd-halsgebied. 

Relatie tussen twee hypothesen
Het zal duidelijk zijn dat de twee hypothesen waar de besproken strategie op rust met elkaar samenhangen. Er bestaat een aanzienlijke interactie tussen de immunologische en anti-angiogene effecten van onze behandelingsstrategie bij deze lokaal uitgebreide tumoren. Pro-angiogene factoren zoals de vascular endothelial growth factor (VEGF) laten in het laboratorium en bij patiënten een remmende werking op de functie van dendritische cellen zien. De bloedplaatjes zouden een rol kunnen spelen in dit proces. Het is aannemelijk dat remmers van de angiogenese een tegengesteld effect zullen hebben. Adhesiemoleculen, die essentieel zijn voor de interactie tussen endotheel en lymfocyten, worden onderdrukt door pro-angiogene factoren, terwijl zij terugkeren na blootstelling aan angiogenese remmers zoals thrombospondin en plaatjes factor 4.

Conclusie
Langdurige neo-adjuvante chemotherapie gecombineerd met GM-CSF lijkt gunstige resultaten op te leveren bij patiënten met lokaal uitgebreide borstkanker. De hypothesen achter deze strategie gaan ervan uit dat biologische processen in de primaire tumor door de oncoloog kunnen worden uitgebuit. Bij onze patiënten was het effect het meest uitgesproken bij mensen die zes kuren chemotherapie toegediend kregen. Daarbij blijven de primaire tumor en de drainerende lymfeklieren dus maanden lang ongemoeid gelaten door chirurg en/of radiotherapeut. Tijdens deze periode trad nimmer progressie van de primaire tumor op. Metastasen deden zich evenmin voor gedurende de neo-adjuvante therapie. Dit geldt zelfs voor de tumoren met huidinfiltratie. De gegevens suggereren dat deze lymfeklieren een belangrijke 'life line' zijn voor deze patiënten met een hoog risico.

Onze bevindingen en die van recent preklinisch onderzoek rechtvaardigen een nieuwe, frisse kijk op de behandeling van (lokaal uitgebreide) primaire tumoren. Verder onderzoek naar de waarde van de langdurige neo-adjuvante therapie, gebruikmakend van biologische eigenschappen van de primaire tumor en haar afvoerende lymfeklieren, is mijns inziens zeer urgent. Wij hebben een internationale gerandomiseerde studie opgezet, de Spinoza trial, die de conventionele sandwichtherapie en de verlengde preoperatieve chemo-immunotherapeutische benadering bij deze groep borstkankerpatiënten vergelijkt.
Het is tijd dat wij onze vastgeroeste principes eens overboord gooien en meer en vooral beter gebruik maken van de nieuwe disciplines en zeker van de overweldigende verrijking van onze kennis van de tumorbiologie. 
Halsted verrichtte zijn belangrijke werk in de negentiende eeuw. Ons werk mag in de 21e eeuw niet dezelfde vertraging tot gevolg hebben, die wij in de vorige eeuw bij de ontwikkeling van technieken als de borstsparende ingreep en de schildwachtklier-procedure hebben meegemaakt. Vastgeroeste ideeën moeten wijken ter wille van een snelle implementatie van nieuwe principes. Nieuwe ideeën moeten niet a-priori worden verworpen.


Curriculum Vitae

Herbert Michael (Bob) Pinedo (1943) studeerde geneeskunde in Leiden. Na zijn artsexamen in 1967, zijn promotie in 1972 en zijn registratie als internist, werd hij chef de clinique van de afdeling Interne Geneeskunde in het Academisch Ziekenhuis in Utrecht. 

Van 1974 tot 1976 was hij als gastmedewerker verbonden aan het National Cancer Institute in de Verenigde Staten, waar hij farmaciestudenten opleidde. In 1976 werd hij hoofd van de werkgroep oncologie van het AZU. De Vrije Universiteit in Amsterdam benoemde hem vervolgens in 1979 tot professor en hoofd van de afdeling Geneeskundige Oncologie. Tussendoor was Pinedo een aantal jaren verbonden aan het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leewenhoekziekenhuis. Eerst als hoofd laboratorium Farmacologie en later als Klinisch Wetenschappelijk Directeur. 

Bob Pinedo geldt als een onderzoeker met internationale bekendheid. Zijn hele wetenschappelijke carrière staat in het teken van het werkingsmechanisme van anti-kankermiddelen. De nadruk ligt daarbij op klinisch en experimenteel onderzoek. Binnen zijn afdeling ontwikkelde hij de immunotherapie, het angiogenese-onderzoek en de gentherapie. De waardering voor zijn werk kwam tot uitdrukking in verschillende prijzen: de Bristol-Myers-Squibb Foundation Cancer Grant Award (1992), de International Chiron Award for Bioclinical Research and Training (1993), de Josef Steiner Award (1995) en de Spinoza Award (1997). Bob Pinedo is lid van de Koninklijke Nederlandse Academie van Wetenschappen en werd benoemd tot Ridder van de Nederlandse Leeuw.

Copyright van deze lezing berust bij Prof. Pinedo en is ons beschikbaar gesteld door de Universiteit van Utrecht, waarvoor dank.