26 juli 2014: omdat verschillende patiënten die een biomoleculair profile rapport voor personalised medicine hebben laten opmaken mutaties blijken te hebben in het P-53 gebied heb ik deze studie maar eens naar voren gehaald. Want in tegenstelling tot wat de meeste oncologen beweren is er wel degelijk hoopgevend onderzoek en resultaten bekend van anti-PD medicijnen (anti-PD = anti programmed death). Leest u maar onderstaand studieverslag.
18 mei 2013: Bron: ASCO 2013
Immuuntherapie gericht op PD-L1 expressie met een zogeheten humaan monoklonaal antilichaam bekend onder de naam MPDL3280A zorgt al voor opmerkelijke resultaten in een fase I studie bij patiënten (n = 171 per 1 jan. 2013) met solide tumoren vanuit verschillende vormen kanker. 21% van de patiënten bereikte een duurzame geheel of gedeeltelijke remissie van de tumoren. Deze vorm van immuuntherapie is onderdeel van een groep medicijnen die gericht zijn op het blokkeren van bepaalde receptoren / eiwitten - in dit geval PD-L1, die een rol spelen in ons afweermechanisme en ook wel "immune checkpoint blockade" wordt genoemd. Zie ook in gerelateerde artikelen of zoek op PD-L1 voor meer informatie over deze vorm van immuuntherapie. Protocol van studieopzet vindt u onder NCT01375842.
Deze medicijnen werken gericht op een tumor expressie van PD-L1, het eiwit dat een rol speelt in het afweermechanisme en herkenning van tumorweefsel door het immuusysteem lijkt te belemmeren. Deze medicijnen verbeteren het vermogen van het immuunsysteem om tumoren te bestrijden omdat deze effectief werkzaam zijn op die PD-L1 expressie.
In deze fase I studie, met totaal 140 evalueerbare patiënten die in verschillende groepen verschillende doses kregen toegediend om de veiligheid te testen gaf totaal een respons te zien van 21% (29 van de 140 patiënten). Aldus Roy Herbst, MD, van de Yale Cancer Center in New Haven, Connecticut. tijdens een persbriefing op ASCO 2013.
Bedenk daarbij dat alle patiënten in het eindstadium van hun ziekte waren met allemaal vergevorderde, uitgezaaide vormen van kanker en die allemaal al vele andere behandelingen hebben gehad. Vergelijk deze studie met de studie die gedaan is met melanoompatiënten met ipilimumab en nivolumab gelijktijdig en ook daar valt het grote aantal positieve responders op.
26 van de 29 patiënten die goed reageerden op dit medicijn (MPDL3280A) behielden ook die positieve reactie gedurende deelname aan de studietijd van gemiddeld 3 tot 15 maanden.
De beste reacties werden gezien bij patiënten met niet-klein-cellige longkanker, nierkanker en melanoom, zegt dr. Roy Herbst. Minder respons werd waargenomen bij patiënten met darmkanker, maagkanker, hoofd en halstumoren en blaaskanker, maar de studie wordt uitgebreid met nog veel meer patiënten.
De totale respons met MPDL3280A lag in dezelfde orde van grootte dan gezien bij een ander "immune checkpoint blokkade" middel, nivolumab (Bristol-Myers Squibb), in een fase 1 studie van patiënten met verschillende vormen van kanker. zie ook studie resultaten bij melanomen van nivolumab samen met ipilimumab.
De positieve reacties op MPDL3280A waren hoger bij patiënten met een tumor expressie van PD-L1 dan zonder (36% versus 13%). Dit is logisch omdat MPDL3280A de werking van het eiwit PD-L1 blokkeert, een eiwit dat kankercellen ongewild helpt om het immuunsysteem te ontwijken, aldus Dr Herbst.
Deze onderzoeksgegevens zijn het bewijs dat MPDL3280A het immuunsysteem posititief kan manipuleren" zegt presscast moderator Clifford Hudis, MD, van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. Hij wijst erop dat fase 1 studies van oudsher worden gebruikt om de veiligheid te beoordelen en de doseringen vast te stellen. "Echter in deze fase I studie zien we al een duidelijk bewijs van werkzaamheid," zegt dr. Hudis. "Het feit dat MPDL3280A actief is bij zo'n grote verscheidenheid van tumoren suggereert dat PD-L1 een essentieel onderdeel is van een universeel of algemeen belang in het afweermechanisme van ons immuunsysteem," aldus Dr Hudis in een persverklaring.
Bijwerkingen vallen mee en zijn beheersbaar:
Intraveneuze MPDL3280A werd elke 3 weken toegediend tijdens de studieperiode. Patiënten kregen MPDL3280A voor een gemiddelde duur van 127 dagen (in een range van 1-330 dagen). De totale respons werd beoordeeld volgens RECIST criteria en omvatte bevestigde en onbevestigde volledige en gedeeltelijke remissie. Remissie werd gemeten met CT-scans om de 6 weken gedurende 6 maanden, en iedere 12 weken.
Geen dosis limiterende bijwerkingen werden waargenomen met een van de 6 doses die werden getest. Er waren ook geen maximum getolereerde doses en geen behandelings gerelateerde sterfgevallen. Volgens Dr Herbst waren de meerderheid van de bijwerkingen van voorbijgaande aard graad 1/2. Totaal 43% van de patiënten had graad 3/4 bijwerkingen. Maar de onderzoekers hebben vastgesteld dat slechts 13% daarvan gerelateerd waren aan het geneesmiddel zelf, de overige bijwerkingen werden veroorzaakt door de ziekte zelf of andere factoren.
Er was geen graad 3-5 pneumonitis (Pneumonitis is een chronische ontsteking van de longblaasjes = longontsteking), meestal een punt van zorg bij medicijnen voor immuuntherapie gericht op blokkade van immuunmechanismen ("immune checkpoint blockade"), aldus Dr Herbst. Immuun gerelateerde graad 3/4 bijwerkingen zijn meestal een ander probleem bij deze medicijnen, maar het vastgestelde percentage van deze was slechts 2% (bij 4 patiënten). Zij omvatten verhoogde aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT), colitis en hyperglycemie. Er was slechts bij 1 patiënt sprake van een immuun gerelateerde bijwerking die leidde tot stopzetting van de behandeling (verhoogde ALT en AST-waarden). aldus Dr Herbst.
Het onderzoek is inmiddels uitgebreid naar vormen van leukemie en naar meerdere vormen van kanker met solide tumoren, en inmiddels nemen al 275 patiënten aan de studie deel. MPDL3280A gecombineerd met andere medicijnen, onder meer met andere gerichte behandelingen, zijn ook gestart, zegt Dr Herbst.
Deze studie werd gefinancierd door Genentech. Dr Herbst meldt dat hij onderzoeksfinanciering ontvangt van Genentech. Een deel van de medeauteurs en onderzoekers zijn medewerkers van Genentech.
Het studieabstract van de studie: A study of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic tumors is te lezen op de website van ASCO 2013 en ook hieronder:
A study of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic tumors shows remarkable results
A study of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic tumors.
Meeting:
2013 ASCO Annual Meeting
Abstract No:
3000
Citation:
J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3000)
Author(s): Roy S. Herbst, Michael S. Gordon, Gregg Daniel Fine, Jeffrey Alan Sosman, Jean-Charles Soria, Omid Hamid, John D. Powderly, Howard A. Burris, Ahmad Mokatrin, Marcin Kowanetz, Maya Leabman, Maria Anderson, Daniel S. Chen, F. Stephen Hodi; Yale University, New Haven, CT; Pinnacle Oncology Hematology, Scottsdale, AZ; Genentech, Inc., South San Francisco, CA; Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Nashville, TN; Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; The Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles, CA; Carolina BioOncology Institute, Huntersville, NC; Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; Genentech Inc., South San Francisco, CA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA
Abstract:
Background: Tumor PD-L1 mediates cancer immune evasion. Therefore, inhibition of PD-L1 binding represents an attractive strategy to restore tumor-specific T-cell immunity.MPDL3280A, a human monoclonal antibody containing an engineered Fc-domain designed to optimize efficacy and safety, targets PD-L1, blocking PD-L1 from binding its receptors, including PD-1 and B7.1.
Methods: A study was conducted with MPDL3280A administered IV q3w in pts with locally advanced or metastatic solid tumors, including 3+3 dose-escalation and expansion cohorts. ORR was assessed by RECIST v1.1 and includes u/cCR and u/cPR.
Results: As of Jan 10, 2013, 171 pts were evaluable for safety. Administered doses include ≤1 (n=9), 3 (n=3), 10 (n=35), 15 (n=57) and 20 mg/kg (n=67). Pts in the dose-escalation cohorts did not experience DLTs. No MTD was identified. Pts had received MPDL3280A for a median duration of 127 days (range 1-330). 39% of pts reported G3/4 AEs, regardless of attribution. AEs of special interest included hepatitis, rash and colitis. No G3-5 pneumonitis was observed. MPDL3280A PK was linear at doses ≥1 mg/kg. 122 pts enrolled prior to Jul 1, 2012 were evaluable for efficacy. RECIST responses were observed in multiple tumor types including NSCLC, RCC, melanoma, CRC and gastric cancer. An ORR of 21% (25/122) was observed in nonselected solid tumors, including several pts who demonstrated tumor shrinkage within days of initiating treatment. Additional pts had delayed responses after apparent radiographic progression (not included in the ORR). Some responders demonstrated prolonged SD prior to RECIST responses. The 24-week PFS was 44%. Pts with PD-L1–positive tumors (from archival samples) showed an ORR of 39% (13/33) and a PD rate of 12% (4/33). In contrast, patients with PD-L1–negative tumors showed an ORR of 13% (8/61) and a PD rate of 59% (36/61). As of the cutoff date, all responses are ongoing or improving. Updated data will be presented.
Conclusions: MPDL3280A was well tolerated, with no pneumonitis-related deaths. Durable responses were observed in a variety of tumors. PD-L1 tumor status appears to correlate with responses to MPDL3280A. PK supports q3w dosing at 15 mg/kg or fixed-dose equivalent. Clinical trial information: NCT01375842.
Plaats een reactie ...
1 Reactie op "Solide tumoren: Immuuntherapie op de PD-L1 expressie gericht met een zogeheten humaan monoklonaal antilichaam bekend onder de naam MPDL3280A zorgt al voor opmerkelijke resultaten in een fase I studie bij patiënten met solide tumoren"
Gerelateerde artikelen
- Solide tumoren: Metronomische chemotherapie = dagelijks lage doses chemo naast immuuntherapie met nivolumab verbetert effectiviteit bij vormen van kanker met solide tumoren bij kinderen
- Solide tumoren: Tisotumab vedotin plus chemo geeft spectaculaire resultaten bij zwaarvoorbehandelde kankerpatienten met verschillende primaire vormen van kanker met solide tumoren.
- Solide tumoren: Interleukine-2 (IL-2) hoge dosis in medicijnproducerende bolletjes via kleine operatie ingebracht geneest muizen met gevorderde darmkanker en eierstokkanker binnen 6 dagen.
- Solide tumoren: Vesicular stomatitis virus (VSV-GP) een gemoduleerd oncolytisch virus geeft in combinatie met anti-PD medicijn ezabenlimab bij kankerpatienten met solide tumoren hoopvolle eerste resultaten
- Solide tumoren: Apceden, een gepersonaliseerd vaccin toegevoegd aan dendritische celtherapie geeft opvallend goede resultaten bij solide tumoren, waaronder ook prostaatkanker
- Solide tumoren: Hoge tumormutatiebelasting (TMB) als biomarker en prognose voor behandeling met immuuntherapie met anti-PD medicijnen is niet veel beter in uiteindelijk resultaat dan lage tumormutatiebelasting
- Solide tumoren: CRISPR-Cas9 gentherapie gericht op afwijkende DNA mutaties en gecombineerd met gemoduleerde T-cellen geeft hoopvolle resultaten bij drie patienten met vergevorderde kanker.
- Solide tumoren: Lenvatinib + Pembrolizumab bij patiënten met inoperabele gevorderde nierkanker, baarmoederkanker, melanomen en andere gevorderde kanker met solide tumoren geeft uitstekende resultaten met meer dan de helft remissies van 50 procent of meer
- Solide tumoren: Vaccin tegen KRAS positief gemuteerde vormen van kanker - darmkankers en longkanker o.a. - wordt gecombineerd met trametinib een anti-PD medicijn in fase I studie na hoopvolle resultaten. copy 1
- Solide tumoren: pembrolizumab bij patiënten met vormen van uitgezaaide kanker, anders dan darmkanker, met hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H) en DNA-mismatch-reparatie-deficiënte (dMMR) geeft uitstekende en duurzame resultaten op overall overleving
- Solide tumoren: PD-L1 - blokkade met monoklonale anti lichamen - een vorm van immuuntherapie - zorgt bij verschillende vormen van kanker voor opmerkelijke resultaten
- Solide tumoren: Immuuntherapie op de PD-L1 expressie gericht met een zogeheten humaan monoklonaal antilichaam bekend onder de naam MPDL3280A zorgt al voor opmerkelijke resultaten in een fase I studie bij patiënten met solide tumoren
- Solide tumoren: Immuuntherapie met ipilimumab na gerichte stereotactische bestraling geeft uitstekende resultaten bij 26 ot 57 procent van100 zwaar voorbehandelde patienten met vergevorderde in lever en longen uitgezaaide kanker met solide tumoren
- Solide tumoren: Immuuntherapie alleen in vergelijking met immuuntherapie samen met chemotherapie bij kankerpatienten met solide tumoren geeft betere resultaten bij mannen dan bij vrouwen blijkt uit grote reviewstudie van 16 gerandomiseerde studies
- Solide tumoren: Immuuntherapie bij urologische vormen van kanker, blaaskanker, prostaatkanker en nierkanker is veelbelovend. Recente studies bewijzen langdurige remissies
- Solide tumoren: HPS - heat shock protein zorgt voor opmerkelijke resultaten bij allerlei vormen van kanker met solide tumoren. Vooral bij longkanker en darmkanker
- Solide tumoren: Immuuntherapie met nivolumab zorgt voor duurzame en sterk verbeterde overall overleving bij verschillende vormen van kanker, melanomen, longkanker en nierkanker
- Solide tumoren: Anti-PD medicijnen zoals nivolumab, Pembrolizumab en atezolizumab gegeven als immuuntherapie geven zeer goede resultaten bij verschillende vormen van kanker met solide tumoren, zelfs zonder Ligand-1 receptorstatus
- Solide tumoren: Vaccin gebaseerd op specifiek eiwit verbonden aan p53 gen en inspuiten van lichaamseigene dendritische cellen geeft veelbelovende resultaten in dierproeven bij niet-klein-cellige longkanker en borstkanker en hoofd en halstumoren.
- Solide tumoren: Kankerpatienten met solide tumoren met MSI-H = hoge microsatelliet instabiliteit en mismatch reparatie (dMMR) reageren uitstekend op immuuntherapie met pembrolizumab vooraf aan operatie met 65 tot 80 procent complete remissies
Groetjes helen