13 december 2012: Bron: The Lancet

Selumetinib toegevoegd aan docetaxel geeft aanzienlijk langere progressievrije overleving en langere overall overleving  voor patiënten met stadium IIIb en IV niet-klein-cellige longkanker  met  KRAS mutatie, waarbij een eerdere eerstelijns behandeling geen effect had, in vergelijking met alleen standaard chemotherapie. Dit blijkt uit een fase II studie gepubliceerd in The Lancet.

De fase 2 studie toont aan dat selumetinib (AstraZeneca) en docetaxel synergetisch lijken te werken tegen KRAS mutaties, een genetische verandering die gevonden wordt bij ca. 20% van de patiënten met niet-klein-cellige longkanker - NSCLC, aldus hoofdonderzoeker Pasi A. Janne, MD, PhD, van het Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts.

Hoewel KRAS mutaties 20 jaar geleden al werden geïdentificeerd in longkanker, bestaat er nog steeds geen goedgekeurde therapie voor deze vorm van longkanker met een KRAS-mutant. Er zijn ook weinig studies bekend van medicijnen die deze specifieke vorm van longkanker hebben onderzocht. schrijven de onderzoekers. Directe remming van een KRAS mutatie heeft bewezen klinisch een uitdaging te zijn, maar selumetinib blokkeert KRAS mutaties indirect via een optreden als een zogeheten  MEK1/MEK2 remmer.

Studieresultaten:

Aan de studie namen 87 patiënten deel met een histologisch of cytologisch bevestigde vorm van niet-klein-cellige longkanker, stadium IIIB en IV met een KRAS mutatie. De patiënten hadden ook niet positief gereageerd op een eerste lijnsbehandeling.

Patiënten werden gerekruteerd in de periode april 2009 tot juni 2010. Ze werden geselecteerd uit een afgeschermde databank van 422 longkankerpatiënten uit 67 centra in 12 landen. Alle patiënten kregen de standaard chemotherapie bestaande uit intraveneuze docetaxel (75 mg / m² op dag 1 van een 21-daagse cyclus) en werden verder gerandomiseerd ingedeeld om ofwel orale selumetinib (75 mg tweemaal daags in een 21-daagse cyclus) of placebo te krijgen. De mediane duur van de behandeling was 117 dagen, met een mediaan van 5 cycli docetaxel in de selumetinib groep en 4 cycli docetaxel in de placebo groep.

Na een mediane follow-up van 7,2 maanden, was er, hoewwel er sprake was van bijna een verdubbeling van de overleivngstijd, statistisch geen significant verschil in mediane totale overleving in de selumetinib groep en de placebo groep (9,4 versus 5,2 maanden; hazard ratio 0,8; 1-zijdig P = 0,21 ). Echter, in vergelijking met placebo, werd selumetinib geassocieerd met een significant betere respons (37% vs 0%, P <.0001), langere progressievrije overleving (5,3 versus 2,1 maanden; 1-zijdig P = 0,014), en meer progressievrije overall overleving na 6 maanden (37,1% versus 15,8%; 1-zijdig P = 0,016).

De meest voorkomende ernstige bijwerkingen welke voorkwamen in de selumetinib groep dan in de placebogroep, waren: neutropenie (67% versus 55%), febriele neutropenie (18% versus 0%) en asthenie (9% vs 0%) . Ernstige dyspnoe kwam minder vaak voor in de selumetinib groep dan in de placebogroep (2% vs 12%).

Selumetinib zou ook effectief kunnen zijn bij andere vormen van kanker waarbij sprake is van een KRAS mutatie, aldus de onderzoekers. Bv. KRAS-mutaties worden gevonden bij 90% van
alvleesklierkanker en 40% bij vormen van darmkanker.

De studie werd gesponsord door AstraZeneca, de producent van selumetinib. Dr Janne en een aantal van de mede auteurs rapporteren advieskosten van AstraZeneca en andere farmaceutische bedrijven te hebben gekregen, en sommigen rapporteren medewerker of aandeelhouder te zijn bij AstraZeneca.

U kunt het volledige studierapport: Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study tegen betaling inzien op de website van The Lancet. Hier het abstract:

Selumetinib plus docetaxel has promising efficacy, albeit with a higher number of adverse events than with docetaxel alone, in previously treated advanced KRAS-mutant NSCLC

The Lancet Oncology, Early Online Publication, 28 November 2012
doi:10.1016/S1470-2045(12)70489-8

Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study

Summary

Background

No targeted therapies are available for KRAS-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC). Selumetinib is an inhibitor of MEK1/MEK2, downstream of KRAS, with preclinical evidence of synergistic activity with docetaxel in KRAS-mutant cancers. We did a prospective, randomised, phase 2 trial to assess selumetinib plus docetaxel in previously treated patients with advanced KRAS-mutant NSCLC.

Methods

Eligible patients were older than 18 years of age; had histologically or cytologically confirmed stage IIIB—IV KRAS-mutant NSCLC; had failed first-line therapy for advanced NSCLC; had WHO performance status of 0—1; had not received previous therapy with either a MEK inhibitor or docetaxel; and had adequate bone marrow, renal, and liver function. Patients were randomly assigned (in a 1:1 ratio) to either oral selumetinib (75 mg twice daily in a 21 day cycle) or placebo; all patients received intravenous docetaxel (75 mg/m2 on day 1 of a 21 day cycle). Randomisation was done with an interactive voice response system and investigators, patients, data analysts, and the trial sponsor were masked to treatment assignment. The primary endpoint was overall survival, analysed for all patients with confirmed KRAS mutations. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00890825.

Findings

Between April 20, 2009, and June 30, 2010, we randomly assigned 44 patients to receive selumetinib and docetaxel (selumetinib group) and 43 to receive placebo and docetaxel (placebo group). Of these, one patient in the selumetinib group and three in the placebo group were excluded from efficacy analyses because their tumours were not confirmed to be KRAS-mutation positive. Median overall survival was 9·4 months (6·8—13·6) in the selumetinib group and 5·2 months (95% CI 3·8—non-calculable) in the placebo group (hazard ratio for death 0·80, 80% CI 0·56—1·14; one-sided p=0·21). Median progression-free survival was 5·3 months (4·6—6·4) in the selumetinib group and 2·1 months (95% CI 1·4—3·7) in the placebo group (HR for progression 0·58, 80% CI 0·42—0·79; one-sided p=0·014). 16 (37%) patients in the selumetinib group and none in the placebo group had an objective response (p<0·0001). Adverse events of grade 3 or higher occurred in 36 (82%) patients in the selumetinib group and 28 (67%) patients in the placebo group. The most common grade 3—4 adverse events were neutropenia (29 [67%] of 43 patients in the selumetinib group vs 23 [55%] of 42 patients in the placebo group), febrile neutropenia (eight [18%] of 44 patients in the selumetinib group vs none in the placebo group), dyspnoea (one [2%] of 44 patients in the selumetinib group vs five [12%] of 42 in the placebo group), and asthenia (four [9%] of 44 patients in the selumetinib group vs none in the placebo group).

Interpretation

Selumetinib plus docetaxel has promising efficacy, albeit with a higher number of adverse events than with docetaxel alone, in previously treated advanced KRAS-mutant NSCLC. These findings warrant further clinical investigation of selumetinib plus docetaxel in KRAS-mutant NSCLC.

Funding

AstraZeneca.

Plaats een reactie ...

Reageer op "Selumetinib toegevoegd aan docetaxel geeft aanzienlijk langere progressievrije overleving en langere overall overleving voor patiënten met stadium IIIb en IV niet-klein-cellige longkanker met KRAS mutatie"


Gerelateerde artikelen